Холудексан-Реб

Холудексан-Реб/Choludexan-Reb, 300 мг, капсулы.

урсодезоксихолевая кислота 300 мг.

Узнать больше о действующем веществе

Капсулы для приема внутрь.

Капсулы твердые желатиновые с корпусом розового цвета и крышечкой красно-коричневого цвета. Содержимое капсулы — порошок белого или практически белого цвета.

• Растворение холестериновых камней в желчном пузыре. Холестериновые камни не должны выглядеть как затемнения на рентгенограмме и не должны превышать 2 см в диа­метре. Несмотря на наличие камней, функция желчного пузыря не должна быть нарушена;
• Лечение первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ) при отсутствии признаков декомпенсации;
• Лечение гепатобилиарного заболевания, ассоциированного с фиброзно-кистозной дегенерацией (муковисцидоз), у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Для различных показаний к применению рекомендованы следующие ежедневные режимы дозирования:

Для растворения холестериновых камней в желчном пузыре.

8 — 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на кг массы тела в день, что соответствует 2-4 кап­сулам Холудексан-Реб, которые следует принимать во время еды, следующим образом

• Для суточной дозы 2 капсулы: обе капсулы с вечерним приемом пищи;
• Для суточной дозы 3 капсулы 1 утром и 2 вечером;
• Для суточной дозы 4 капсулы 2 утром и 2 вечером.

Продолжительность процесса растворения при использовании Холудексан-Реб составляет от 6 месяцев до 2 лет, в зависимости от первоначального размера камней. Для оценки эф­фективности терапии необходимо исходно точно определить размер существующих камней исходно в начале лечения и в дальнейшем регулярно осуществлять контроль этих размеров, например, каждые 3-4 месяца, с помощью рентгеновского и/или ультразвукового исследо­ваний.

Пациентам, у которых после 6 месяцев лечения требуемой дозой размер камней не умень­шился, рекомендуется определить литогенный индекс желчи путем исследования ее био­химического состава. В случаях величин литогенного индекса желчи > 1,0, достижение по­ложительного результата маловероятно, и лучше рассмотреть другой способ лечения кам­ней в желчном пузыре.

Лечение следует продолжить от 3 до 4 месяцев после получения инструментального под­тверждения полного растворения камней в желчном пузыре.

Прерывание лечения на 3-4 недели приводит к возвращению перенасыщения желчи холе­стерином и увеличивает общую продолжительность терапии. Раннее прерывание лечения после растворения камней в желчном пузыре может сопровождаться рецидивом.

Для лечения первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ)

I-III стадия

Суточная доза зависит от массы тела пациента и составляет от 3 до 7 капсул (12 — 16 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В течение первых 3 месяцев лечения Холудексан-Реб необходимо принимать, распределив суточную дозу на 3 приема (утро, полдень, вечер). При улучшении показателей функции печени суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

IV стадия

При повышенном уровне билирубина в сыворотке (> 40 мкг/л; конъюгированный) сначала следует принимать только половину от обычной дозы (см. дозу для стадий I-III) (6-8 мг УДХК на кг массы тела в сутки, что соответствует приблизительно 2-3 капсулы препарата Холудексан-Реб).

После этого следует тщательно следить за функцией печени в течение нескольких недель (один раз в 2 недели в течение 6 недель). Если не наблюдается ухудшения функции печени (ЩФ, АЛТ, ACT, гамма-ГТ, билирубин) и не усиливается зуд, дозу можно увеличить до обычного уровня. Однако, в течение нескольких недель необходимо снова тщательно сле­дить за функцией печени. Если функция печени не ухудшается, пациент может получать обычную дозу в течение длительного времени.

Пациентам с первичным билиарным циррозом (стадия IV) без повышенного уровня били­рубина в сыворотке крови разрешается сразу получать обычную начальную дозу (см. ста­дии I — III). У таких пациентов также необходимо проводить тщательный мониторинг функ­ции печени, как описано выше, оценивая показатели функции печени (лабораторные ис­следования) и клинические данные.

Для лечения муковисцидоза у детей в возрасте от 6 до 18 лет

Рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг на 1 кг массы тела, разделенная на 2-3 при­ема, при необходимости с дальнейшим увеличением до 30 мг на 1 кг массы тела.

Если у пациента возникают трудности с проглатыванием капсулы из-за ее размеров, капсу­лу, при необходимости, можно открыть и добавить содержимое, например, в йогурт.

Применение у лиц пожилого возраста

Отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы у лиц данной возрастной категории. Тем не менее, при лечении должны быть приняты меры предосторожности.

Холудексан-Реб не следует применять, если у пациента:

• гиперчувствительность к действующему веществу и к любому из вспомогательных веществ;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• окклюзия желчного протока (закупорка общего желчного протока или пузырного протока);
• нарушение сократительной способности желчного пузыря;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря или желчных протоков;
• частые приступы печеночной колики.

В случае применения при гепатобилиарных нарушениях, связанных с кистозным фиброзом у детей в возрасте от 6 до 18 лет:

• неудачная портоэнтеростомия или невозможность восстановления надлежащего желчеот­деления у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Прием лекарственного препарата Холудексан-Реб должен осуществляться под наблюдени­ем врача. В течение первых трех месяцев лечения за функциональными показателями пе­чени ACT (SGOT), АЛТ (SGPT) и гамма-ГТ следует наблюдать каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Помимо возможности выявления пациентов, отвечающих и не отвечаю­щих на лечение ПБЦ, этот контроль также способствует раннему выявлению потенциаль­ного нарушения функции печени, особенно у пациентов с поздней стадией ПБЦ.

При применении для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении и для своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от размера камней, желчный пузырь следует визуализи­ровать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (ультразвуковое исследование) через 6-10 месяцев после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случа­ях кальциноза камней, нарушения сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, лекарственный препарат Холудексан-Реб применять не следует.

Пациентам женского пола, принимающим Холудексан-Реб в капсулах по 300 мг для рас­творения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективный негормональный метод контрацепции, поскольку гормональные контрацептивы могут способствовать уси­лению литиаза.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза печени

В очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая частично регрессировала после прекращения лечения. В редких случаях возможно ухудшение кли­нических симптомов в начале лечения, например, усиление зуда. В этом случае дозу пре­парата Холудексан-Реб капсулы 300 мг необходимо снизить до одной капсулы в сутки, а затем постепенно вновь увеличивать.

В случае возникновения диареи доза лекарственного препарата должна быть снижена, а при персистирующей диарее лечение следует прекратить.

У пациентов с первичным склерозирующим холангитом (использование вне зарегистрированных показаний) длительная терапия препаратом Холудексан-Реб капсулы в высоких дозах (28-30 мг/кг/сутки) была связана с более высокой частотой возникновения серьезных нежелательных явлений.

Дети

В силу того, что Холудексан-Реб выпускается в форме капсул по 300 мг, лекарственный препарат не применяют у детей в возрасте до 6 лет (менее 20 кг веса).

Холудексан-Реб не следует принимать одновременно с колестирамином, колестиполом или антацидами, содержащими алюминия гидроксид и/или смектит (алюминия оксид), по­скольку эти вещества связывают урсодезоксихолевую кислоту в кишечнике и тем самым снижают ее абсорбцию и эффективность. Если применение такого препарата необходимо, его следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема препарата Холудексан-Реб.

Холудексан-Реб может влиять на абсорбцию циклоспорина из кишечника. У пациентов, получающих циклоспорин, следует контролировать уровень этого вещества в крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина.

В отдельных случаях Холудексан-Реб может снижать абсорбцию ципрофлоксацина.

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное примене­ние урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/сутки) и розувастатина (20 мг/сутки) приводило к небольшому повышению концентрации розувастатина в плазме. Клиническая значи­мость этого взаимодействия, в том числе в отношении других статинов, неизвестна.

Было продемонстрировано, что у здоровых добровольцев урсодезоксихолевая кислота сни­жает максимальную концентрацию в плазме (Смах) блокатора кальциевых каналов нитрендипина и уменьшает его площадь под кривой (AUC). Рекомендуется тщательный мони­торинг при одновременном применении нитрендипина и урсодезоксихолевой кислоты. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина. Также сообщалось о взаимодействии с дапсоном, снижающим его терапевтический эффект.

Эти наблюдения, наряду с данными in vitro, могут указывать на то, что урсодезоксихолевая кислота может индуцировать ферменты цитохрома Р450 3А. Однако индукция не наблюда­лась в хорошо спланированном исследовании взаимодействия с будесонидом, который яв­ляется известным субстратом цитохрома Р450 3А.

Эстрогены (используемые в пероральных контрацептивах и заместительной гормональной терапии) и препараты, снижающие уровень холестерина в крови, такие как клофибрат, уве­личивают секрецию холестерина в печени и, следовательно, могут способствовать образо­ванию желчных камней. Этот эффект противоположен использованию урсодезоксихолевой кислоты для растворения желчных камней.

Фертильность

В исследованиях на животных не показано влияния урсодезоксихолевой кислоты на фер­тильность. Данные о влиянии урсодезоксихолевой кислоты на фертиль­ность у человека отсутствуют.

Беременность

Данных о применении урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин недостаточно или они отсутствуют.

В исследованиях на животных получены данные о репродуктивной токсичности на раннем сроке беременности. Поэтому не следует применять препарат Холудексан-Реб во время беременности без крайней необходимости, когда польза превышает возможные риски.

Применение урсодезоксихолевой кислоты женщинами репродуктивного возраста возможно только в том случае, если они используют надежные негормональные методы контрацеп­ции.

Перед началом лечения необходимо исключить возможную беременность.

Грудное вскармливание                                                               »                        ~ *

По данным немногих описанных случаев применения препарата у женщин, кормящих гру­дью, концентрации урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке очень низкие, и, веро­ятно, нежелательные реакции у вскармливаемых младенцев не ожидаются.

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность управления транспорт­ными средствами или механизмами, либо это влияние крайне незначительно.

Информация о нежелательных реакциях представлена в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA и частотой встречаемости.

Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: в клинических исследованиях ча­сто сообщалось о неоформленном стуле или диарее во время лечения урсодезоксихолевой кислотой.

Очень редко во время лечения первичного билиарного цирроза возникали сильные боли в области живота, с правой стороны.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: в очень редких случаях во время лечения урсодезоксихолевой кислотой может произойти кальцинирование желчных кам­ней.

В очень редких случаях при лечении поздних стадий ПБЦ наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая частично исчезала после прекращения лечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: в очень редких случаях может возник­нуть крапивница.

Симптомы

При передозировке может наблюдаться диарея. В общем случае передозировка маловеро­ятна, поскольку поглощение урсодезоксихолевой кислоты снижается при повышении дозы, и она, в основном, выводится с калом. Если диарея имеет место, дозу необходимо умень­шить, а если диарея продолжается, необходимо прекратить применение урсодезоксихоле­вой кислоты.

Лечение

Никаких специальных мер не требуется, и последствия диареи следует лечить симптомати­чески с восполнением объема жидкости и электролитного баланса.

Небольшое количество урсодезоксихолевой кислоты обнаружено в желчи человека. После перорального применения лекарственный препарат снижает насыщение желчи холестери­ном путем ингибирования абсорбции холестерина в кишечнике и уменьшением секреции холестерина в желчи. Предположительно, в результате дисперсии холестерина и образова­ния жидкостных кристаллов, происходит постепенное растворение холестериновых камней. Согласно общепринятым данным, эффект урсодезоксихолевой кислоты на болезни печени и холестатические заболевания достигается путем равного обмена липофильных, детер-гентноподобных токсических желчных кислот на гидрофильную, цитопротекторную, не­токсичную урсодезоксихолевую кислоту, что приводит к улучшению секреторной способ­ности гепатоцитов и к иммунорегуляторным процессам.

Исследования влияния УДХК на холестаз у пациентов с печеночной недостаточностью и на клинические признаки у пациентов с билиарным циррозом, а также муковисцидозом показали быстрое снижение холестатических эффектов (измеряемые по повышенному зна­чению щелочной фосфатазы, ГГТ и билирубина) и зуда, у большинства пациентов умень­шилась утомляемость.

Дети

Муковисцидоз

Согласно данным клинических отчетов имеется многолетний опыт (до 10 лет и более) ле­чения урсодезоксихолевой кислотой пациентов детского возраста с заболеваниями печени и желчевыводящих путей вследствие муковисцидоза. Некоторые данные свидетельствуют о том, что лечение урсодезоксихолевой кислотой может уменьшить пролиферацию желч­ных протоков, ингибировать развитие повреждений, выявляемых при гистологическом ис­следовании, и даже способствовать обратному развитию гепатобилиарных изменений, ес­ли препарат был назначен на ранней стадии поражения печени и желчных путей. Лечение урсодезоксихолевой кислотой следует начинать как можно раньше после постановки диа­гноза поражения печени, чтобы оптимизировать эффективность лечения.

Примерно 90% терапевтической дозы урсодезоксихолевой кислоты быстро всасывается в двенадцатиперстной кишке после перорального приема.

После повторного приема концентрация урсодезоксихолевой кислоты в желчи достигает «стабильного состояния» примерно через 3 недели: однако общая концентрация урсодез­оксихолевой кислоты никогда не превышает около 60% от общей концентрации желчных кислот в составе желчи: даже при высоких дозах.

После прекращения терапии урсодезоксихолевой кислотой концентрация урсодезоксихоле­вой кислоты в желчи быстро снижается через 1 неделю до 5 — 10 % от концентрации «ста­бильного состояния».

Биологический период полувыведения урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5-5,8 су­ток.

После резорбции УДХК поступает в печень (имеется значительный «эффект первого про­хождения»), где она подвергается конъюгации с глицином или таурином, а затем выводится через желчные протоки. Лишь небольшая часть урсодезоксихолевой кислоты находится в системном кровотоке и выводится почками.

За исключением конъюгации, урсодезоксихолевая кислота не метаболизируется. Однако небольшая часть принятой внутрь урсодез­оксихолевой кислоты под действием кишечных бактерий подвергается частичному распаду до 7-кето-литохолевой кислоты и литохолевой кислоты.

Поглощенная урсодезоксихолевая кислота снова конъюгируется печенью; 80 % литохолевой кислоты, образовавшейся в двенадцатиперстной кишке, выводится с фекалиями, но оставшиеся 20 % сульфатируются после резорбции печенью в нерастворимые литохолиловые конъюгаты, которые снова вы­водятся с желчью и фекалиями. Резорбированная 7-кето-литохолевая кислота восстанавли­вается в печени до хенодезоксихолевой кислоты.

Литохолевая кислота может вызвать холестатическое поражение печени, когда печень не в состоянии сульфатировать литохолевую кислоту. Хотя у некоторых пациентов была обна­ружена нарушенная способность сульфатировать литохолевую кислоту в печени, в настоя­щее время нет клинических доказательств того, что холестатическое поражение печени свя­зано с терапией урсодезоксихолевой кислотой.

Урсодезоксихолевая кислота, 7-кето-литохолевая кислота и литохолевая кислота относительно нерастворимы в воде, по­этому большая их часть выводится с фекалиями через желчь.

а)         Острая токсичность

Исследования острой токсичности на животных не выявили каких-либо токсических пора­жений.

б)         Хроническая токсичность

Исследования субхронической токсичности на обезьянах выявили гепатотоксичные эффек­ты в группах, которые получали высокие дозы, включающие функциональные изменения (например, изменения ферментов печени) и морфологические изменения, такие как проли­ферация желчных протоков, очаги воспалений в портальном тракте и гепатоцеллюлярный некроз. Эти токсические эффекты, как правильно, относятся к литохолевой кислоте, мета­болиту урсодезоксихолевой кислоты, которая у обезьян — в отличие от людей — не детоксицируется. Клинический опыт подтверждает, что описанные гепатотоксические эффекты не являются клинически значимыми для людей.

в)         Канцерогенный и мутагенный потенциал

Долгосрочные исследования на мышах и крысах не подтвердили наличие у урсодезоксихо­левой кислоты канцерогенного потенциала.

Тесты in vitro и in vivo с использованием урсодезоксихолевой кислоты были отрицатель­ными.

г)         Репродуктивная токсичность.

В исследованиях на крысах наблюдали пороки развития хвоста после применения дозы 2000 мг на кг массы тела.

У кроликов не наблюдалось тератогенных эффектов, хотя наблюдались эмбриотоксические эффекты (в дозе выше 100 мг на кг массы тела).

Урсодезоксихолевая кислота не влияла ни на фертильность крыс, ни на пери- и постнатальное развитие потомства.

Кукурузный крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), желатин.

Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПВДХ и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги. 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, установленными национальным законодательством.

Без рецепта

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма».

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1,

тел./факс: (+375) 17 240 26 35,

e-mail: rebpharma@rebpharma.by

REB PHARMA

Холудексан-Реб / Choludexan-Reb, 250 мг/5 мл, суспензия для приема внутрь.

5 мл суспензии содержат:

действующее вещество: урсодезоксихолевая кислота — 250 мг;

вспомогательные вещества с известным действием: бензойная кислота (Е210), кармеллоза натрия, пропиленгликоль, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия цикламат.

Узнать больше о действующем веществе

Суспензия для приема внутрь.

Суспензия от белого до почти белого цвета, с запахом лимона, содержащая небольшие воздушные пузырьки. Допускается расслоение суспензии, которое устраняется при взбалтывании

• Растворение холестериновых камней в желчном пузыре. Холестериновые камни не должны выглядеть как затемнения на рентгенограмме и не превышать 15 мм в диаметре. Несмотря на наличие камней, функция желчного пузыря должна быть сохранена.
• Лечение первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ) у пациентов без декомпенсации цирроза печени.

Дети и подростки

• Лечение гепатобилиарного заболевания, ассоциированного с муковисцидозом у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет

Режим дозирования

Какие-либо возрастные ограничения для применения лекарственного препарата Холудексан-Реб отсутствуют.

При различных показаниях рекомендуется следующая суточная доза:

Для растворения холестериновых камней в желчном пузыре

Около 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на кг массы тела в день, что соответствует

Лекарственный препарат Холудексан-Реб следует принимать вечером перед сном. Его необходимо принимать регулярно.

Как правило, длительность лечения для растворения желчных камней составляет 6-24 месяца. Если через 12 месяцев размер желчных камней не уменьшился, терапию продолжать не следует. Каждые 6 месяцев успех лечения следует контролировать сонографически или рентгенологически. При последующих осмотрах следует обращать внимание, не возник ли за этот промежуток времени кальциноз камней. В случае если это произошло, применение препарата должно быть прекращено.

Для лечения первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ)

Суточная доза зависит от массы тела и составляет 14 ± 2 мг урсодезоксихолевой кислоты на кг массы тела.

В течение первых 3 месяцев лечения суточную дозу лекарственного препарата Холудексан-Реб следует разделить на несколько приемов. После улучшения результатов лабораторных показателей (печеночных проб) суточную дозу препарата можно принимать один раз в день, вечером:

Соответствие отмеряемого объёма суспензии и концентрации урсодезоксихолиевой кислоты:

Лекарственный препарат следует принимать в соответствии с режимом дозирования, приведенным выше. Необходимо соблюдать регулярность приема.

Применение лекарственного препарата при билиарном циррозе печени может быть неограниченным по времени.

В редких случаях у пациентов с билиарным циррозом печени клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, происходит усиление зуда. В таком случае лечение следует продолжать, принимая сначала пониженную суточную дозу лекарственного препарата, после чего постепенно повышать дозу (еженедельное увеличение суточной дозы) до достижения назначенного режима дозирования.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Как ПБЦ, так и камни в желчном пузыре, очень редко встречаются у детей и подростков. Данные об эффективности и безопасности применения урсодезоксихолевой кислоты в этой популяции отсутствуют.

Дети с муковисцидозом в возрасте от 1 месяца до 18 лет

Для детей с муковисцидозом в возрасте от 1 месяца до 18 лет доза составляет 20 мг/кг/день и распределяется на 2-3 приема с последующим повышением до 30 мг/кг/день в случае необходимости.

Дети с массой тела менее 10 кг поражаются очень редко. В этом случае следует использовать имеющиеся в продаже одноразовые шприцы.

Способ применения

Перед употреблением необходимо взбалтывать флакон. Для дозирования используют стаканчик мерный из комплекта и шприц из комплекта.

Особенности применения у детей

Разовые дозы для детей с массой тела менее 10 кг следует вводить с помощью одноразового шприца, так как объем менее 1,25 мл невозможно отмерить с помощью прилагаемого мерного устройства. Для этого используется шприц для однократного применения объемом 2 мл с ценой деления 0,1 мл. Одноразовые шприцы не поставляются в упаковке с лекарственным препаратом, однако свободно продаются в аптеках

Для того чтобы ввести необходимую дозу с помощью шприца, следует придерживаться следующих этапов:

1. Перед тем как открыть стеклянный флакон, его необходимо встряхнуть.
2. Далее следует налить небольшое количество суспензии в мерный стаканчик.
3. Набрать в шприц немного больше суспензии, чем нужно.
4. Постучите пальцем по шприцу, чтобы удалить пузырьки воздуха из набранной суспензии.
5. Проверить объем суспензии в шприце, при необходимости отрегулировать.
6. Осторожно ввести содержимое шприца непосредственно в рот ребенку.

Нельзя набирать шприц непосредственно из флакона. Нельзя выливать неиспользованную суспензию из мерного стаканчика или шприца обратно во флакон.

Для детей с массой тела менее 10 кг: 20 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг/день.

Устройство для измерения объема: одноразовый шприц

Для массы тела более 10 кг: 20-25 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг/деньУстройства для измерения объема: стаканчик мерный из комплекта и шприц из комплекта

Для массы тела более 10 кг: 20-25 мг урсодезоксихолевой кислоты/кг/день

Устройства для измерения объема: стаканчик мерный из комплекта и шприц из комплекта

Лекарственный препарат не следует назначать для лечения пациентов с:

• повышенной чувствительностью   к   желчным   кислотам   или   какому-либо из вспомогательных веществ;
• острым воспалением желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• непроходимостью желчных путей (общего желчного протока или протока пузыря);
• частыми желчными коликами;
• рентгеноконтрастными, кальцинированными желчными камнями;
• нарушением способности желчного пузыря сокращаться.

В случае применения при гепатобилиарных нарушениях, связанных с муковисцидозом у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет:

• неудачная портоэнтеростомия или невозможность восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Прием препарата Холудексан-Реб должен осуществляться под наблюдением врача.

В течение первых трех месяцев лечения за функциональными показателями печени ACT (SGOT), АЛТ (SGPT) и y-GT следует наблюдать каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Помимо возможности выявления пациентов, отвечающих и не отвечающих на лечение, этот мониторинг позволит на ранней стадии выявить потенциальное нарушение функции печени, особенно у пациентов на поздней стадии первичного билиарного цирроза.

При применении для растворения холестериновых желчных камней

Для того, чтобы оценить прогресс в лечении, и для своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от размера камней желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (ультразвуковое исследование) через 6-10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, нарушения сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Холудексан-Реб применять не следует.

Пациентам, принимающим Холудексан-Реб для растворения желчных камней, следует использовать эффективные негормональные методы контрацепции, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут способствовать образованию желчных камней.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

В очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая была частично обратима после прекращения лечения.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может усилиться зуд. В этом случае доза Холудексан-Реб должна быть снижена до 250 мг в день и затем постепенно повышена.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу препарата. При персистирующей диарее лечение следует прекратить.

Важная информация о вспомогательных веществах   

В 5 мл суспензии содержится 7,5 мг бензойной кислоты. Бензойная кислота может повысить риск развития и степень желтухи (пожелтение кожи и склер) у новорожденных детей (возраст до 4 недель).

В 5 мл суспензии содержится 50 мг пропиленгликоля. Если вашему ребенку меньше 4 недель, поговорите со своим врачом, прежде чем давать это лекарство, особенно если ваш ребенок одновременно принимает другие лекарственные препараты, содержащие пропиленгликоль или спирт.

В 5 мл суспензии содержится менее 1 ммоль (23 мг) натрия. Такое количество натрия пренебрежительно мало, поэтому можно не принимать его во внимание.

Препарат Холудексан-Реб не следует применять совместно с холестирамином, холестиполом, антацидами, содержащими алюминия гидроокись и/или смектит (алюминия оксид), потому что данные препараты связывают урсодезоксихолевую кислоту в кишечном тракте и тем самым ингибируют абсорбцию и эффективность. Если применение препарата, содержащего одно из этих веществ необходимо, то его нужно принимать, по крайней мере, за 2 часа перед или после приема Холудексан-Реб.

Препарат Холудексан-Реб может влиять на абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, концентрацию циклоспорина в крови должен проверять врач и при необходимости корректировать дозу циклоспорина.

В отдельных случаях препарат Холудексан-Реб может уменьшать абсорбцию ципрофлоксацина.

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/день) и розувастатина (20 мг/день) приводило к небольшому повышению плазменных концентраций розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия и взаимодействия с другими статинами неизвестна.

Было показано, что урсодезоксихолевая кислота снижает пиковые плазменные концентрации (Смах) и площадь под кривой «концетрация-время» (AUC) антагониста кальция нитрендипина у здоровых добровольцев. Рекомендован тщательный мониторинг при совместном применении нитрендипина и урсодезоксихолевой кислоты. Может быть необходимым повышение дозы нитрендипина. Также сообщалось о взаимодействии со снижением терапевтической эффективности дапсона.

Эти наблюдения согласуются с результатами, полученными in vitro, и могут указывать на способность урсодезоксихолевой кислоты индуцировать ферменты системы цитохрома Р450 3А. Однако индукция не наблюдалась в тщательно спланированных исследованиях взаимодействия с будесонидом, который является хорошо известным субстратом цитохрома Р450 3А.

Такие препараты, как эстрогенные гормоны и гипохолестеринемические средства (такие как клофибраты) повышают секрецию холестерина в печени и таким образом могут способствовать образованию желчных камней, что является противоположным эффектом по отношению к урсодезоксихолевой кислоте, применяемой для растворения желчных камней.

Беременность

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность на ранних сроках беременности. Не следует применять лекарственный препарат Холудексан-Реб 250 мг/5 мл суспензия во время беременности без крайней необходимости, когда польза превышает возможные риски.

Женщины детородного возраста могут принимать препарат, только если они используют надежные средства контрацепции.

Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства, либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов. У пациенток, принимающих лекарственный препарат для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать надежные негормональные методы контрацепции, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре.

Перед началом лечения необходимо исключить возможную беременность.

Лактация

Судя  по  немногочисленным документально  подтвержденным  случаям применения препарата у кормящих женщин, уровень содержания урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке очень низок. Поэтому нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, маловероятны.

Фертильность

В исследованиях на животных не показано влияния урсодезоксихолевой кислоты на фертильность. Данные о влиянии урсодезоксихолевой кислоты на фертильность у человека отсутствуют.

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами, либо это влияние крайне незначительно.

Информация о нежелательных реакциях представлена в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA и частотой встречаемости.

Категории частоты определяются по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1 000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Желудочно-кишечные нарушения: в клинических исследованиях часто сообщалось о неоформленном стуле или диарее во время лечения урсодезоксихолевой кислотой.

Очень редко во время лечения первичного билиарного цирроза возникали сильные боли в области живота, с правой стороны.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: в очень редких случаях во время лечения урсодезоксихолевой кислотой может произойти кальцинирование желчных камней.

В очень редких случаях при лечении поздних стадий ПБЦ наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая частично исчезала после прекращения лечения.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: в очень редких случаях может возникнуть крапивница.

Симптомы

При передозировке может наблюдаться диарея. В общем случае передозировка маловероятна, поскольку абсорбция урсодезоксихолевой кислоты снижается при повышении дозы, и она, в основном, выводится с калом. Если диарея имеет место, дозу необходимо уменьшить, а если диарея продолжается, необходимо прекратить применение урсодезоксихолевой кислоты.

Лечение

Никаких специальных мер не требуется, и последствия диареи следует лечить симптоматически с восполнением объема жидкости и электролитного баланса.

Дополнительная информация о специальных группах населения

Долгосрочная терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28-30 мг/кг/день) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (использование вне зарегистрированных показаний) сопровождалась более высокой частотой серьезных нежелательных эффектов.

Небольшое количество урсодезоксихолевой кислоты обнаружено в желчи человека. После перорального применения лекарственный препарат снижает насыщение желчи холестерином путем ингибирования абсорбции холестерина в кишечнике и уменьшением секреции холестерина в желчи. Предположительно, в результате дисперсии холестерина и образования жидкостных кристаллов, происходит постепенное растворение холестериновых камней.

Согласно общепринятым данным, эффект урсодезоксихолевой кислоты на болезни печени и холестатические заболевания достигается путем равного обмена липофильных, детергентноподобных токсических желчных кислот на гидрофильную, цитопротекторную, нетоксичную урсодезоксихолевую кислоту, что приводит к улучшению секреторной способности гепатоцитов и к иммунорегуляторным процессам.

Дети

Муковисцидоз

Согласно данным клинических отчетов имеется многолетний опыт (до 10 лет и более) лечения урсодезоксихолевой кислотой пациентов детского возраста с заболеваниями печени и желчевыводящих путей вследствие муковисцидоза. Некоторые данные свидетельствуют о том, что лечение урсодезоксихолевой кислотой может уменьшить пролиферацию желчных протоков, ингибировать развитие повреждений, выявляемых при гистологическом исследовании, и даже способствовать обратному развитию гепатобилиарных изменений, если препарат был назначен на ранней стадии поражения печени и желчных путей. Лечение урсодезоксихолевой кислотой следует начинать как можно раньше после постановки диагноза поражения печени, чтобы оптимизировать эффективность лечения.

После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро абсорбируется в тощей кишке и проксимальном отделе подвздошной кишки путем пассивной диффузии, а в дистальном отделе подвздошной кишки — за счет активного транспорта. Степень абсорбции обычно составляет 60-80 %. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60 %.

После всасывания урсодезоксихолевая кислота почти полностью конъюгирует в печени с аминокислотами глицином и таурином и выводится с желчью.

В зависимости от суточной дозы, типа заболевания и состояния печени, более гидрофильная урсодезоксихолевая кислота накапливается в желчи. В то же время наблюдается относительное снижение содержания других, более липофильных желчных кислот.

Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично распадается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислоты. Литохолевая кислота гепатотоксична; у некоторых видов животных она вызывает повреждение паренхимы печени. В организме человека она абсорбируется лишь в небольших количествах. В процессе метаболизма происходит ее сульфатирование в печени.

За счет сульфатирования литохолевой кислоты в печени, она обезвреживается еще до того, как происходит ее экскреция в желчь, и выводится из организма с калом. Биологический период полувыведения урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5-5,8 суток.

а)         Острая токсичность

Исследования острой токсичности на животных не выявили каких-либо токсических поражений.

б)         Хроническая токсичность

Исследования субхронической токсичности на обезьянах выявили гепатотоксичные эффекты в группах, которые получали высокие дозы, включающие функциональные изменения (например, изменения ферментов печени) и морфологические изменения, такие как пролиферация желчных протоков, очаги воспалений в портальном тракте и гепатоцеллюлярный некроз. Эти токсические эффекты, как правило, относятся к литохолевой кислоте, метаболиту урсодезоксихолевой кислоты, которая у обезьян — в отличие от людей — не детоксицируется. Клинический опыт подтверждает, что описанные гепатотоксические эффекты не являются клинически значимыми для людей.

в)         Канцерогенный и мутагенный потенциал

Долгосрочные исследования на мышах и крысах не подтвердили наличие у урсодезоксихолевой кислоты канцерогенного потенциала.

Тесты in vitro и in vivo с использованием урсодезоксихолевой кислоты были отрицательными.

г)         Репродуктивная токсичность.

В исследованиях на крысах наблюдали пороки развития хвоста после применения дозы 2000 мг на кг массы тела.

У кроликов не наблюдалось тератогенных эффектов, хотя наблюдались эмбриотоксические эффекты (в дозе выше 100 мг на кг массы тела).

Урсодезоксихолевая кислота не влияла ни на фертильность крыс, ни на пери-постнатальное развитие потомства.

• Бензойная кислота (Е210),
• глицерин,
• целлюлоза микрокристаллическая/кармеллоза натрия,
• ксилитол
• Натрия хлорид,
• натрия цитрат,
• натрия цикламат,
• лимонная кислота безводная,
• ароматизатор «Лимонный» (мальтодекстрин, вкусовая добавка, гуммиарабик (Е414), диоксид кремния (Е551), альфа-токоферол (Е307)),
• вода очищенная.

Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

После вскрытия флакона лекарственный препарат необходимо использовать в течение 4 месяцев

По 100 мл или 250 мл лекарственного препарата в стеклянном флаконе янтарного цвета укупоренном крышкой укупорочно-навинчиваемой с контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

1 флакон со шприцем оральным и стаканчиком мерным из полипропилена вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

Нет особых требований.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать установленном порядке.

Без рецепта

Иностранное производственно-торговое унитарное предприятие «Реб-Фарма».

223216, Республика Беларусь, Минская обл., Червенский р-н, г.п. Смиловичи, ул. Садовая, 1,

тел./факс: (+375) 17 240 26 35,

e-mail: rebpharma@rebpharma.by

REB PHARMA