Фромилид® уно

Фромилид® уно таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг

1 таблетка пролонгированного действия содержит 500 мг кларитромицина

Вспомогательные ингредиенты с известным действием: каждая таблетка пролонгированного действия содержит 213,75 мг лактозы, 12,85 мг натрия.

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки пролонгированного действия.

Коричневато-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «U» на одной стороне.

• инфекции верхних отделов дыхательных путей (например, тонзиллофарингит, острый синусит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (например, острый бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки легкой или средней степени тяжести (например, фолликулит, целлюлит, рожа);

Фромилид® уно показан для лечения взрослых и детей 12 лет и старше.

Особое внимание следует уделять методологическим принципам надлежащего использования антибактериальных препаратов.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 таблетке Фромилида® уно (500 мг) каждые 24 часа. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу увеличивают до 2-х таблеток (1000 мг) каждые 24 часа. Длительность лечения — от 6 до 14 дней.

Педиатрическая популяция

Клинические исследования были проведены с использованием педиатрической суспензии кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, детям младше 12 лет следует назначать кларитромицин в виде суспензии.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена в два раза, т. е. до 250 мг один р>аз в сутки или 250 мг дважды в день при более тяжелых инфекциях. Лечение не должно продолжаться более 14 дней у таких пациентов. Т.к. таблетка не может быть разделена, доза препарата не может быть снижена с 500 мг в сутки, поэтому кларитромицин таблетки пролонгированного действия не следует назначать данным пациентам.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки не следует делить. Пациенты должны принимать препарат во время еды.

• Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата, или другим макролидным антибиотикам;
• применение у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, т.к. эта форма препарата не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг. У этих пациентов могут использоваться другие лекарственные формы препарата;
• одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин (т.к. это может приводить к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт»);
• одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина (т.к. оно может привести к эрготоксичности);
• противопоказан одновременный прием кларитромицина и тикагрелола или ранолазина;
• одновременное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано;
• кларитромицин не следует назначать пациентам с удлиненным интервалом QT (врожденный или приобретенный задокументированный удлиненный QT интервал), желудочковыми аритмиями сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»;
• кларитромицин не следует применять одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), в связи с риском развития миопатии, включая рабдомиолиз;
• кларитромицин не следует назначать пациентам с нарушением электролитного баланса (гипокалиемией или гипомагниемией, в связи с риском удлинения интервала QT);
• кларитромицин не следует назначать пациентам, страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, в сочетании с нарушением функции почек;
• совместный прием кларитромицина (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином противопоказан;
• совместный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан;
• кларитромицин с мидазоламом следует принимать с осторожностью.

Не следует назначать препарат при беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первом триместре.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Кларитромицин выделяется в основном печенью. Поэтому с осторожностью необходимо назначать данный антибиотик пациентам с нарушенной функцией печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Сообщалось о дисфункции печени, включая повышение активности печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее в связи с применением кларитромицина. Подобная дисфункция печени может быть серьезной и обычно обратима.

В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезным основным заболеванием печени и/или сопутствующим применением других гепатотоксичных препаратов. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина и обратиться к врачу при возникновении таких проявлений и симптомов развития заболеваний печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от легкой степени тяжести до опасной для жизни сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов включая макролиды. О развитии диареи от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и кларитромицина. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Рост Clostridium difficile следует учитывать у всех пациентов,
которые страдают диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Таким образом, прекращение терапии кларитромицином должно рассматриваться независимо от показаний. Необходимо проводить микробиологическое исследование и назначать адекватное лечение. Следует избегать применения лекарственных средств ингибирующих перистальтику.

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсичности колхицина при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Отмечались случаи летального исхода. Одновременное назначение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и триазолбензодиазепинов, например, триазолама и мидазолама.

Рекомендуется с осторожностью назначать кларитромицин  одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами. Во время и после лечения необходимо осуществлять мониторинг вестибулярных и слуховых функций.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, что влияло на реполяризацию желудочков сердца и создавало риск развития аритмии и тахикардии типа «пируэт». Из-за повышенного риска удлинения QT и развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа «пируэт»), противопоказано применение кларитромицина у следующих пациентов:

• Пациенты, принимающие астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин;
• Пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией;
• Пациенты с врожденным или приобретенным удлиненным QT интервалом или желудочковой аритмией в анамнезе.

Более того, кларитромицин следует использовать с осторожностью у следующих пациентов:

•  с болезнью коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• одновременно принимающие другие лекарственные средства, связанные с удлинением QT (кроме тех препаратов, которые противопоказаны).

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда бета-лактамные антибиотики не могут быть использованы (например, аллергия), другие препараты, такие как клиндамицин, могут быть препаратами первого выбора. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в терапии инфекций кожи и мягких тканей, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), угрей обыкновенных, рожистых воспалений, и в ситуациях, когда лечение пенициллинами невозможно.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые побочные реакции со стороны кожи (острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатинтом или симвастатином противопоказано.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Необходимо наблюдение за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. В случаях, когда невозможно избежать совместного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначать наиболее низкую дозу статина или использовать статин, метаболизм которого не зависит от CYP3A4 (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель MHO и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина и пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких, как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицином, для лечения инфекции H.pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Длительное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Лактоза

Фромилид® уно содержит лактозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать данный препарат.

Натрий

1 таблетка Фромилид® уно содержит 12,85 мг ионов натрия, что менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, т.е. фактически без содержания натрия.

2   таблетки Фромилид® уно содержит 25,7 мг ионов натрия, что эквивалентно 1,285% максимальной суточной дозы (2 г для взрослых), рекомендованной ВОЗ.

Применение следующих препаратов строго противопоказано, возможно развитие тяжелых последствий взаимодействия:

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Подобные эффекты отмечались и при совместном применении кларитромицина и пимозида.

Было отмечено, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, в результате чего повышается его уровень в сыворотке крови, что так же может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт». В одном исследовании на 14 здоровых добровольцах, одновременное применение кларитромицина и терфенадина показало увеличение уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2-3 раза и удлинение интервала QT, которое не являлось клинически значимым. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Совместное применение кларитромицина и данных лекарственных средств противопоказано.

Мидазолам для перорального применения

При приеме мидазолама для перорального применения совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) AUC мидазолама увеличивался в 7 раз. Одновременное применение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатина или симвастатина противопоказано, поскольку эти статины широко метаболизируются CYP3A4, и одновременное лечение кларитромицином увеличивает их концентрацию в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных средств. Если применения кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить в ходе лечения.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении кларитромицина с другими статинами. В случаях, когда невозможно избежать совместного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначать наиболее низкую дозу статина или рассмотреть возможность использования статина, который не зависит от метаболизма CYP3A4 (например, флувастатина). Пациенты должны контролироваться на наличие признаков и симптомов миопатии.

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Влияние других лекарственных средств на фармакинетику кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести  к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора СУР3А4, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A4 кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4).

Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита. Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Концентрация кларитромицина уменьшается за счет совместного применения с этравирином. Однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина увеличивается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью в отношении комплекса Mycobacterium avium (МАК), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Таким образом, следует рассматривать альтернативы для лечения МАК.

Флуконазол

Сопутствующее назначение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг два раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к увеличению равновесной минимальной концентрации (C_min) и площади под кривой (AUC) соответственно на 33% и 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Исследование фармакокинетики показало, что сопутствующее назначение ритонавира 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов привело к выраженному ингибированию метаболизма кларитромицина. Смах кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, и AUC увеличилась на 77% с одновременным назначением ритонавира. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина, снижение дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Однако для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать следующие корректировки дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%; для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Дозы кларитромицина более 1 г/сутки не следует вводить совместно с ритонавиром.

Подобные корректировки дозы следует учитывать у пациентов со сниженной функцией почек, когда ритонавир используют в качестве фармакокинетического усилителя с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакинетику других лекарственных средств

Взаимодействие на основе СУР3А

Совместное введение кларитромицина, который, как известно, ингибирует CYP3A, и лекарственного средства, в основном метаболизируемого CYP3A, может вызвать повышение концентраций лекарственных средств, которое может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и побочные эффекты сопутствующего препарата.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин из-за риска удлинения интервала QT и аритмии сердца, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Применение кларитромицина также противопоказано при использовании алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, метаболизируемых главным образом CYP3A4 (например, ловастатином и симвастатином), колхицином, тикагрелором и ранолазином.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, получающим терапию лекарственными средствами-субстратами CYP3A, особенно если СУРЗА-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сыво­роточных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A, у па­циентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом (этот список не является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACs)

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для белка-переносчика Pgp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для Pgp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с этими лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о гипогликемии при сопутствующем назначении кларитромицина и дизопирамида. Таким образом, следует контролировать уровень глюкозы в крови во время совместного применения кларитромицина и дизопирамида. Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При приеме определенных гипогликемических препаратов, таких как натеглинид и репаглинид, может быть задействовано ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) вводили в сочетании с омепразолом (40 мг ежедневно) здоровым взрослым пациентам. Равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно), при сопутствующем назначении кларитромицина. Среднее 24-часовое значение рН желудочного сока составляло 5,2, когда омепразол вводили отдельно, и 5,7 при совместном применении с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, CYP3A, и CYP3A может ингибироваться при одновременном введении с кларитромицином. Совместное назначение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, вероятно, приведет к увеличению концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы. При совместном назначении этих препаратов с кларитромицином следует рассматривать снижение дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р < 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин

Первичный путь метаболизма для толтеродина — через изоформу 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Тем не менее, в подгруппе популяции, лишенной CYP2D6, идентифицированный путь метаболизма осуществляется через CYP3A. В этой популяции ингибирование CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Снижение дозы толтеродина для медленного метаболизатора CYP2D6 может быть необходимо в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

Когда мидазолам применяли совместно с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день), AUC мидазолама повышалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама. Если внутривенное введение мидазолама проводят совместно с кларитромицином, за пациентом необходимо тщательное наблюдение для корректировки дозы. Применение мидазолама оромукозального, который может миновать предсистемную элиминацию лекарственного средства, вероятно, приведет к взаимодействию, аналогично тому, которое наблюдается после введения мидазолама внутривенно, а не пероральным путем. Такие же меры предосторожности должны применяться к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически важное взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

Следует с осторожностью относиться к совместному назначению кларитромицина с другими ототоксическими лекарственными средствами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Дигоксин

Считается, что дигоксин является субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Кларитромицин, как известно, ингибирует Pgp. Когда кларитромицин и дигоксин вводят вместе, ингибирование Pgp кларитромицином может привести к повышенному эффекту от дигоксина. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигоксиновой токсичности в том числе потенциально фатальные   аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применение с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин, по-видимому, препятствует абсорбции одновременно вводимого перорального зидовудина, этого взаимодействия можно в значительной степени избежать, разделяя прием дозы кларитромицина и зидовудина, чтобы обеспечить 4-часовой интервал между каждым лекарственным средством. Такое взаимодействие, по-видимому, не наблюдается у педиатрических ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенных инфузиях кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении с кларитромицином. Сообщалось о повышении сывороточных уровней.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Совместное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) приводило к двукратному увеличению концентрации кларитромицина и 70% снижению концентрации 14-ОН-кларитромицина с 28%-ным увеличением AUC атазанавира. Из-за большого терапевтического окна для кларитромицина, снижение дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), дозу кларитромицина следует снизить на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%, используя подходящую лекарственную форму кларитромицина. Дозы кларитромицина более 1000 мг в сутки не следует использовать совместно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Следует с осторожностью относиться к сопутствующему назначению кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых CYP3A4 (например, верапамилом, амлодипином, дилтиаземом) из-за риска возникновения гипотензии. Плазменная концентрация кларитромицина, а также блокаторов кальциевых каналов может увеличиваться по причине данного взаимодействия. Гипотония, брадиаритмия и лактацидоз наблюдались у пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и верапамил.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных средств. Кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повышать уровень кларитромицина в плазме. Пациентам, принимающим итраконазол и кларитромицин одновременно, следует внимательно следить за признаками или симптомами повышенного или длительного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Одновременное назначение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы по 1200 мг три раза в день) 12 здоровым добровольцам приводило к равновесным величинам AUC и С_мах саквинавира, которые были на 177% и 187% выше, чем при применении только саквинавира. Значения AUC и С_мах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при приеме только кларитромицина. Коррекция дозы не требуется, когда два препарата вводят совместно в течение ограниченного времени. Исследования лекарственного взаимодействия с использованием мягкой желатиновой капсулы не могут быть репрезентативными для эффектов, наблюдаемых с использованием твердой желатиновой капсулы саквинавира. Исследования лекарственного взаимодействия с саквинавиром сами по себе не могут быть репрезентативными для эффектов, наблюдаемых при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир вводится совместно с ритонавиром, следует учитывать потенциальное воздействие ритонавира на кларитромицин.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью у человека не установлена. На основании результатов исследований на животных и опыта применения у людей, возможность неблагоприятного влияния на эмбриофетальное развитие не может быть исключена. В некоторых обсервационных исследованиях, оценивавших воздействие кларитромицина в течение первого и второго триместра, сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием использования антибиотиков или применения других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности дают противоречивые результаты.

Таким образом, не следует применять препарат в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Лактация

Безопасность кларитромицина при применении при грудном вскармливании не установлена. Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Было подсчитано, что младенец, находящийся на исключительно грудном вскармливании, получит около 1,7% дозы кларитромицина с поправкой на массу тела матери. Поэтому не следует кормить грудью во время лечения.

Фертильность

Исследования фертильности, проведенные на крысах, не выявили каких-либо признаков вредного воздействия

Данные о влиянии кларитромицина на способность управлять автомобилем или механизмами отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение, вертиго, спутанность сознания и дезориентация.

а) Суммарный профиль безопасности

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте возникновения данных побочных реакций между группами пациентов, у которых наблюдались или отсутствовали микобактериальные инфекции.

б) Суммарная таблица побочных реакций

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при пострегистрационном применении кларитромицина в форме таблеток немедленного и пролонгированного высвобождения, гранул для приготовления суспензии для приема внутрь. Побочные эффекты, возникающие при лечении кларитромицином, классифицируются в соответствующие группы по системам органов и в зависимости от частоты возникновения:

• очень часто (> 1/10),
• часто (>1/100 до<1/10),
• нечасто (>1/1000 до <1/100),
• редко (> 1/10000 до < 1/1000),
• очень редко (< 1/10000),
• частота неизвестна (частоту определить невозможно на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные эффекты препарата представлены в порядке уменьшения значимости.

Нежелательные побочные реакции зарегистрированы при применении:

¹ таблеток пролонгированного действия

² гранул для приготовления суспензии для приема внутрь

³ таблеток немедленного высвобождения

^4,6,8,9 См. раздел а)

^5,7,10 См. раздел с)

с) Выборочное описание побочных реакций

В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин вводили одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС .

Были редкие сообщения о наличии кларитромицина таблеток пролонгированного действия в стуле, многие из которых имели место у пациентов с анатомическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными желудочно-кишечными расстройствами с сокращенным временем желудочно-кишечного транзита. В нескольких сообщениях, остатки таблеток обнаруживались при диарее. Рекомендуется заменить препарат на другой антибиотик или другую лекарственную форму кларитромицина для пациентов, которые находят остатки таблеток в кале, которые соответственно не улучшают их состояние. Специфическая популяция: побочные реакции у пациентов с ослабленным иммунитетом (см. раздел е)).

д) Применение у детей

Были проведены клинические исследования с применением суспензии кларитромицина у детей от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, детям младше 12 лет необходимо назначать кларитромицин в форме суспензии. Недостаточно данных для рекомендации использования кларитромицина порошка для приготовления раствора для инъекций у пациентов моложе 18 лет.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей предположительно такая же, как и у взрослых.

е) Другие популяции

Пациенты с ослабленным иммунитетом

При лечении микобактериальных инфекций у пациентов, страдающих СПИДом или другими иммунодефицитными заболеваниями, получавших кларитромицин в высоких дозах длительный период времени, трудно было отличить побочные эффекты, связанные с приемом кларитромицина, от признаков заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или интеркуррентными заболеваниями.

У взрослых пациентов наиболее частыми побочными реакциями при применении общей суточной дозы 1000 мг и 2000 мг кларитромицина были: тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение сывороточного уровня ACT и АЛТ, реже наблюдались одышка, бессонница, сухость во рту.

Частота возникновения побочных реакций сопоставима у пациентов, ежедневно получавших 1000 мг и 2000 мг кларитромицина, однако данный показатель в 3-4 раза выше у пациентов, чья ежедневная суточная, доза, составляла 4000 мг. У больных с ослабленным иммунитетом оценка лабораторных показателей проводилась путем анализа этих значений за пределами ненормального уровня (то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для указанного теста. На основании этих критериев около 2% до 3% пациентов, получавших 1000 мг или 2000 мг кларитромицина в день, имели достоверно повышенные уровни ACT и АЛТ и аномально низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Более низкий процент пациентов в этих двух группах приема также имел повышенный уровень азота в моче. Несколько более высокие ненормальные значения были отмечены для пациентов, которые получали 4000 мг ежедневно по всем параметрам, кроме лейкоцитов.

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились нарушение ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Нежелательные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

В случае передозировки, прием кларитромицина (в лекарственной форме порошка для приготовления раствора для инъекций) следует отменить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.

Механизм действия

Кларитромицин — полусинтетический производный эритромицина, макролид. Связьвзаясь с Р-локусом рибосомальной субъединицы 50S, подавляет синтез белка в микробной клетке, что в результате приводит к прекращению ее нормального функционирования. Выборочное связывание макролидов с рибосомами клетки человека является причиной их низкой токсичности. Хлорамфеникол, линкозамиды и некоторые бактерии конкурируют с макролидами за связывание с Р-локусом, что приводит к антагонистическому действию. Метаболит кларитромицина 14-(R)-гидроксикларитромицин также обладает противомикробной активностью. В отношении Haemophilus influenza 14-гидроксикларитромицин в два раза активнее, чем исходное вещество.

Кларитромицин действует бактериостатически. Однако его действие зависит от дозы макролида, количества бактерий и стадии жизненного цикла микроорганизма. В некоторых случаях он может оказывать также бактерицидное действие в основном на Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Лучшим показателем эффективности макролидов, согласно клиническим испытаниям, является расчет времени, когда концентрация в сыворотке антибиотика выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК).

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как аэробы, анаэробы, факультативные анаэробы и другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии.

Таблица 1: Бактерии, чувствительные к кларитромицину

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК)

Следующие МИК установлены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST)

¹ МИК основаны на эпидемиологических пороговых значениях (ECOFF), которые различают изоляты дикого типа от изолятов со сниженной чувствительностью

IE указывает на то, что нет достаточных доказательств того, что рассматриваемый микроорганизм является мишенью для эффективной терапии препаратом

Кинетика кларитромицина для приема внутрь в форме таблеток с модифицированным высвобождением сравнивалась с кинетикой таблеток кларитромицина немедленного высвобождения 250 мг и 500 мг. При назначении в одинаковых суточных дозах адсорбция препарата в обоих случаях была эквивалентной.

Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При приеме повторных доз препарата кумуляция-практически не обнаружена, и характер метаболизма в организме не изменился.

На основании данных по эквивалентности всасывания для лекарственной формы с модифицированным высвобождением применимы следующие данные, полученные in vitro и in vivo.

In vitro

Исследования показали связывание кларитромицина с белками плазмы, в среднем, на 70% в концентрации от 0,45 мкг/мл до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание уменьшается до 41%, возможно в результате насыщения мест связывания. Этот эффект наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую.

In vivo

Исследования показали, что уровень кларитромицина во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в несколько раз превышает уровень циркулирующего препарата в крови. Самую высокую концентрацию обнаруживали в печени и легочной ткани, где соотношение «ткань-плазма» достигало 10-20.

Фармакокинетика кларитромицина не является линейной. Максимальные равновесные концентрации кларитромицина в плазме и 14-ОН-кларитрбмицина у пациентов поле приема 500 мг кларитромицина с модифицированным высвобождением один раз в сутки после еды составляли 1,3 мкг/мл и 0,48 мкг/мл соответственно.

Период полувыведения исходного препарата и матаболита составили 5,3 и 7,7 часов соответственно. При увеличении дозы до 1000 мг в сутки один раз в день равновесные Смах кларитромицина и метаболита составили 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Период полувыведения исходного препарата при приеме дозы 1000 мг составлял около 5,8 часов, тогда как для 14-ОН-кларитромицина- 8,9 часов. Т_мах для доз 500 мг и 1000 мг составляло около 6 часов. Равновесная концентрация 14-ОН -кларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения для кларитромицина и метаболита увеличивался при повышении дозы.

Нелинейность фармакокинетики кларитромицина становиться более выраженной при высоких дозах.

С мочой выводится около 40% дозы кларитромицина, через кишечник — примерно 30%.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Ограниченные данные исследований свидетельствуют о том, что концентрация кларитромицина в цереброспинальной жидкости при пероральном применении незначительна. Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику кларитромицина

Пожилые пациенты: Результаты показывают, что для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, за исключением случаев значительного нарушения почечной функции.

Нарушение функции печени

Результаты исследований показывают, что у лиц с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, но с нормальной функцией почек, коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Было проведено исследование с целью оценки и сравнения фармакокинетического профиля многократных пероральных доз кларитромицина (500 мг) с участием пациентов с нормальной и сниженной функцией почек. Концентрация в плазме, период полувыведения, Смах и С_min для кларитромицина и его 14-ОН-метаболита были выше, a AUC — больше у пациентов с нарушениями функции почек. Константа элиминации и выведение с мочой были более низкими. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек: чем тяжелее поражение, тем существеннее разница.

Результаты показали, что пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек требуется уменьшение дозы. Таблетки пролонгированного действия не подходят для применения пациентам с клиренсом креатинина менее 0,5 мл/с (30мл/мин). Таким пациентам следует принимать таблетки немедленного высвобождения с коррекцией дозы.

Исследования острой токсичности показали низкую токсичность кларитромицина у лабораторных животных. Было обнаружено, что значения LD50 составляют от 1,5 до более 5 г/кг после перорального введения и от 0,7 до свыше 5 г/кг после парентерального введения. Повторное введение очень больших доз показало, что кларитромицин обладает гепатотоксическим и нефротоксическим действием и оказывает вредное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Фертильность, репродуктивность и тератогенность

Исследования, проведенные на крысах при пероральной дозе до 500 мг/кг/день (самая высокая доза, связанная с явной почечной токсичностью), не выявили никаких нежелательных реакций, связанных с кларитромицином, на мужскую фертильность. Эта доза соответствует эквивалентной дозе для человека (ЭДЧ), примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРЧД) в мг/м² на человека весом 60 кг.

Исследования фертильности и репродуктивности у самок крыс показали, что суточная доза 150 мг/кг/сутки (самая высокая испытанная доза) не оказывала неблагоприятного воздействия на эстральный цикл, фертильность, роды и количество и жизнеспособность потомства.

Исследования пероральной тератогенности на крысах (Wistar и Spraque-Dawley), кроликах (новозеландских белых) и яванских макаках не продемонстрировали какой-либо тератогенности от кларитромицина при самых высоких испытанных дозах в 1,5, 2,4 и 1,5 раза от МРЧД на основе мг/м² соответственно. Однако аналогичное исследование на крысах Sprague-Dawley показало низкую (6%) частоту сердечно-сосудистых нарушений, которые, по-видимому, связаны со спонтанной экспрессией генетических изменений.

Два исследования на мышах выявили переменную частоту (3-30%) расщелины нёба при около 5-кратном значении МРЧД на основе мг/м² для человека весом 60 кг. Эмбриональная потеря наблюдалась у обезьян, но только при дозах, которые были явно токсичны для беременных самок.

• натрия альгинат,
• натрия кальция альгинат,
• лактозы моногидрат,
• повидон,
• полисорбат 80,
• кремния диоксид коллоидный безводный,
• магния стеарат,
• тальк.

Состав оболочки таблетки:

• гипромеллоза,
• тальк,
• железа оксид желтый (Е172),
• титана диоксид (Е171),
• пропиленгликоль.

Не применимо

3 года.

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 таблеток в блистере (ПВХ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга), 5 таблеток (1 блистер) в картонной пачке.

7 таблеток в блистере (ПВХ/ПВДХ пленка и алюминиевая фольга). 7 или 14 таблеток (1 или 2 блистера) в картонной пачке.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

По рецепту врача.

КРКА д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

КРКА