Дексаметазон-ЛФ

Дексаметазон-ЛФ, 4 мг/мл, раствор для инъекций

Дексаметазон-ЛФ, 8 мг/2 мл, раствор для инъекций

Дексаметазон-ЛФ, 4 мг/мл, раствор для инъекций

Каждая ампула объемом 1 мл содержит:

• действующее вещество: дексаметазона фосфат — 4 мг (в виде дексаметазона натрия фосфата −4,37 мг).
• Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: натрия цитрат, динатрия эдетат.

Дексаметазон-ЛФ, 8 мг/2 мл, раствор для инъекций

Каждая ампула объемом 2 мл содержит:

• действующее вещество: дексаметазона фосфат — 8 мг (в виде дексаметазона натрия фосфата — 8,74 мг).
• Вспомогательные вещества, наличие которых следует учитывать в составе лекарственного препарата: натрия цитрат, динатрия эдетат.

Узнать больше о действующем веществе

Раствор для инъекций.

Прозрачная бесцветная или слегка коричневатая, или слегка желтоватая жидкость.

Дексаметазон назначается внутривенно или внутримышечно в экстренных случаях, или когда пероральное лечение невозможно.

Эндокринные расстройства:

• заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) недостаточности коры надпочечников (кроме надпочечниковой недостаточности, при которой применяется кортизон или гидрокортизон в связи с сильным минералокортикоидным действием);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• подострый тиреоидит и тяжелые формы лучевого тиреоидита.

Ревматические заболевания: (в качестве переходной терапии в течение времени, когда основная терапия еще не эффективна, а также терапии пациентов, у которых нестероидные противовоспалительные препараты оказывают неудовлетворительное обезболивающее и противовоспалительное действие)

• ревматоидный артрит (включая, ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (легкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты.

Кожные заболевания:

• пузырчатка;
• тяжелая форма мультиформной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона);
• эксфолиативный дерматит;
• буллезный герпетиформный дерматит;
• экссудативная эритема (тяжелые формы);
• узловая эритема;
• себорейный дерматит (тяжелые формы);
• псориаз (тяжелые формы);
• крапивница (при отсутствии улучшения при стандартном лечении);
• фунгоидные микозы;
• дерматомиозит;
• склеродермия;
• отек Квинке.

Аллергические заболевания (не реагирующие на стандартную терапию):

• бронхиальная астма;
• контактный дерматит;
• атопический дерматит;
• сывороточная болезнь;
• аллергический ринит;
• повышенная чувствительность к лекарственным препаратам;
• крапивница после переливания крови.

Заболевания глаз:

• расстройства, угрожающие потерей зрения (острый центральный хориоретинит, неврит зрительного нерва), аллергические заболевания (конъюнктивит, увеит, склерит, кератит, ирит);
• системные иммунные нарушения (саркоидоз, височный артериит);
• пролиферативные изменения в орбите (эндокринные офтальмопатии, псевдоопухоль);
• симпатическая офтальмия;
• иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Системное или местное использование препарата (субконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Желудочно-кишечные расстройства:

• неспецифический язвенный колит (тяжелые обострения);
• болезнь Крона (тяжелые обострения);
• хронический аутоиммунный гепатит;
• реакции отторжения после трансплантации печени.

Болезни органов дыхания:

• саркоидоз (симптоматический);
• острый токсический бронхиолит;
• хронический бронхит и астма (в стадии обострения);
• фульминантный или диссеминированный туберкулез легких (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией);
• бериллиоз (гранулематозное воспаление);
• лучевая или аспирационная пневмония.

Заболевания крови:

• врожденная или приобретенная апластическая анемия;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичные тромбоцитопении у взрослых;
• эритробластопения;
• острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (только внутривенное введение; противопоказано внутримышечное введение).

Заболевания почек:

• иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек;
• индуцирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания:

Паллиативная терапия лейкоза и лимфомы у взрослых.

• острый лейкоз у детей;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Отек головного мозга:

• отек головного мозга из-за первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа или черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не реагирующий на стандартную терапию;
• шок у пациентов с надпочечниковой недостаточностью;
• анафилактический шок (вводить внутривенно после адреналина);
• перед операцией у пациентов с недостаточностью коры надпочечников или с подозрением на недостаточность коры надпочечников.

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19):

дексаметазон назначается для лечения коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых и подростков ( 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг), которые нуждаются в дополнительной терапии кислородом.

Другие показания:

• туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией);
• трихинеллез с неврологическими или миокардиальными проявлениями;
• кистозная опухоль из апоневроза или сухожилия (ганглия).

Показания к внутрисуставному введению дексаметазона или введению в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжелое воспаление отдельного сустава);
• анкилозирующий спондилоартрит (при отсутствии улучшения при стандартном лечении);
• псориатический артрит (олигоартикулярное поражение и тендосиновит);
• моноартрит (после удаления жидкости из сустава);
• артроз суставов (только синовит и экссудация);
• внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендосиновит, бурсит).

Местное введение (внутриочаговые инъекции):

• келоидные рубцы;
• гипертрофические, воспалительные и инфильтративные лихеноидные повреждения, псориаз, кольцевидная гранулема, склерозирующий фолликулит, дискоидная красная волчанка, саркоидоз кожи;
• локальная алопеция.

Режим дозирования

Доза устанавливается индивидуально в зависимости от заболевания, предполагаемой длительности лечения, переносимости препарата и ответа на лечение.

Парентеральное применение

Дексаметазон применяется парентерально в экстренных случаях, в случаях, когда пероральная терапия невозможна и при состояниях.

Раствор для инъекций назначается внутривенно или внутримышечно, или в виде внутривенных инфузий.

С целью приготовления раствора для внутривенной капельной инфузии следует использовать

• изотонический раствор натрия хлорида,
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) или
• раствор Рингера.

Рекомендуемые средние начальные суточные дозы для внутривенного или внутримышечного введения составляют 0,5-9 мг или более при необходимости. Первоначально доза дексаметазона принимается до достижения клинического ответа, затем дозу постепенно снижают до самого низкого уровня, при котором доза остается клинически эффективной. Если лечение высокими дозами продолжается более, чем несколько дней, то дозу следует снижать в течение нескольких последовательных дней или даже в течение более длительного периода времени.

Лечение инфекции COVID-19

Взрослые пациенты — 6 мг внутривенно 1 раз в сутки до 10 дней.

Дозирование для детей

Рекомендуемая доза для подростков 12 лет и старше — 6 мг внутривенно 1 раз в сутки до 10 дней.

Длительность лечения устанавливается в зависимости от клинического ответа и индивидуальных потребностей пациента.

Пациенты пожилого возраста, пациенты с заболеваниями печени и почек

Коррекция дозы не требуется.

Местное применение

Рекомендуемая однократная доза дексаметазона для введения внутрь сустава составляет 0,4-4 мг. Доза зависит от размера пораженного сустава. Обычная доза дексаметазона для крупных суставов составляет 2-4 мг и 0,8-1 мг для малых суставов. В случае необходимости внутрисуставное введение можно повторять через 3−4 месяца. Введение в один и тот же сустав может быть выполнено только три или четыре раза в течение всей жизни и не может быть выполнено в более чем в два сустава одновременно. Более частое внутрисуставное введение может привести к повреждению суставного хряща и некрозу костей.

Обычная доза дексаметазона для введения в суставную сумку составляет 2-3 мг, во влагалище сухожилия — 0,4−1 мг и для сухожилий −1−2 мг.

Для инъекции внутрь раны применяют такую же дозу дексаметазона, как и для внутрисуставного введения. Одновременно дексаметазон можно вводить не более чем в две раны. Рекомендуемые дозы для инфильтрации в мягкие ткани (периартикулярно) составляют 2-6 мг дексаметазона.

Дозирование для детей

Рекомендуемая доза для внутримышечного введения при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² поверхности тела, разделенная на три приема, каждый третий день или 0,008−0,01 мг/кг массы тела, или 0,2−0,3 мг/м² поверхности тела ежедневно.

По другим показаниям рекомендуемая доза составляет 0,02−0,1 мг/кг массы тела или 0,8−5 мг/м² поверхности тела каждые 12-24 часа.

Пожилые пациенты (старше 65 лет), пациенты с заболеваниями печени и почек

При назначении дексаметазона требуется особая осторожность и тщательное медицинское наблюдение пациентам старше 65 лет, пациентам с заболеваниями печени и почек.

Эквивалентные дозы кортикостероидов

Способ применения

Раствор можно вводить внутривенно (инъекционно или инфузионно с физиологическим раствором, раствором глюкозы или раствором Рингера), внутримышечно и местно (внутрисуставно, в пораженные участки кожи, в мягкие ткани).

Следует использовать только прозрачные растворы. Содержимое ампулы предназначено только для однократного применения. Любые остатки раствора для инъекций должны быть уничтожены.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется надлежащая терапия);
• синдром Кушинга;
• вакцинация с применением живой вакцины;
• одновременное применение дексаметазона и ритодрина во время родов, так как это может привести к смерти матери вследствие отека легких;
• внутримышечное применение противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями свертывающей системы крови.

Во время парентерального применения кортикоидов редко могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому необходимо принять надлежащие меры перед началом лечения дексаметазоном, учитывая возможность аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на какие-либо другие лекарственные препараты в анамнезе).

У пациентов, которые длительное время применяют дексаметазон, может наблюдаться синдром отмены (также без видимых признаков недостаточности надпочечников) при прекращении лечения (лихорадка, выделения из носа, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, потеря веса, слабость, а также частые судороги). Поэтому дозу дексаметазона следует уменьшать постепенно. Резкое прекращение приема препарата может привести к летальному исходу.

Если в ходе терапии или при отмене лекарственного препарата пациент подвергается сильному стрессу (травма, хирургическое вмешательство или тяжелая болезнь), то доза дексаметазона должна быть увеличена или назначается гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которые подверглись сильному стрессу после отмены длительного приема дексаметазона, прием дексаметазона должен быть возобновлен, поскольку индуцированная недостаточность надпочечников может персистировать в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение  дексаметазоном  или  природными  глюкокортикоидами  может  маскировать симптомы имеющейся или новой инфекции и признаки интерстициальной перфорации. Дексаметазон может обострить течение системных грибковых инфекций, скрытого амебиаза и туберкулеза легких.

Пациентам с туберкулезом легких в активной форме дексаметазон должен назначаться (в сочетании с противотуберкулезной терапией) только в случаях фульминантного или тяжелого диссеминированного туберкулеза легких. Пациентам с неактивной формой туберкулеза легких, которые принимают дексаметазон, или пациентам с положительной туберкулиновой реакцией необходимо проводить защитную химиопрофилактику.

Необходимо соблюдать особую осторожность и проводить тщательное медицинское наблюдение пациентов с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной  или почечной недостаточностью, сахарным диабетом, активной язвой желудка, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особое внимание следует уделять пациентам в первые недели после инфаркта миокарда, пациентам с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Во время лечения дексаметазоном может наблюдаться обострение диабета или переход от скрытой формы в форму клинических проявлений сахарного диабета.

При длительном лечении необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Вакцинация живыми вакцинами противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация инактивированными вирусными или бактериальными вакцинами не приводит к ожидаемому повышению антител и не оказывает ожидаемое защитное действие. Дексаметазон обычно не назначают за 8 недель до и 2 недели после вакцинации. Пациенты, получающие или принимающие высокие дозы дексаметазона в течение длительного времени, должны избегать контакта с инфицированными корью лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

У пациентов с COVID-19 не следует прекращать прием системных кортикостероидов пациентам, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.

Требуется соблюдать осторожность у пациентов, выздоравливающих после недавнего хирургического вмешательства и перелома костей, так как дексаметазон может замедлять заживление ран и переломов.

Действие глюкокортикоидов потенцируется у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное введение кортикостероидов может оказывать как местное, так и системное действие. Частые внутрисуставные инъекции могут привести к повреждениям суставного хряща и некрозу костей.

Перед внутрисуставным введением необходимо отобрать из сустава синовиальную жидкость и исследовать ее (проверить на наличие инфекции). Следует избегать введения кортикостероидов в инфицированные суставы. Если после инъекции развилось септическое воспаление сустава, следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости ограничения физической нагрузки на суставы, в которые была проведена инъекция, до полного разрешения воспалительного процесса.

Не рекомендуется назначение инъекций в нестабильные суставы. Кортикостероиды могут влиять на результаты кожных аллергических тестов.

Синдром лизиса опухоли

В постмаркетинговом опыте применения у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями сообщалось о синдроме лизиса опухоли (СЛО) после применения дексаметазона отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Пациенты с высоким риском СЛО, такие как пациенты с высокой скоростью опухолевой пролиферации, большой опухолевай массой и высокой чувствительностью к цитотоксическим препаратам должны находиться под пристальным набmодением и проходить терапию с соблюдением соответствующих мер предосторожности.

Феохромоцитомный криз

После применения кортикостероидов сообщалось о феохромоцитомном кризе, который может привести к летальному исходу. У пациентов с подозреваемой или диагностированной феохромоцитомой кортикостероиды следует использовать только после соответствующей оценки риска и пользы.

Нарушения зрения

Нарушения зрения могут возникать при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента проявляются такие симптомы, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть вопрос о направлении пациента к офтальмологу для оценки возможных причин; к которым, помимо прочего, относятся катаракта, глаукома или такое редкое заболевание как центральная серозная хориоретинопатия, о чем сообщалось после применения системных или местных кортикостероидов.

Местное применение в офтальмологии

Синдром Кушинга и/или угнетение функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут возникать после интенсивного или длительного лечения у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получающих ингибиторы СУРЗА4 (включая ритонавир и кобицистат). В этих случаях лечение следует прекращать постепенно.

Особые группы пациентов

Дети

Дексаметазон применяется у детей и подростков только по строгим показаниям. Во время лечения дексаметазоном необходимо тщательно контролировать рост и развитие детей и подростков.

Недоношенные дети

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что после ранней терапии (< 96 часов после рождения) у недоношенных детей с хроническим заболеванием легких начальная доза 0,25 мг/кг два раза в день указывает на негативное долгосрочное воздействие на развитие нервной системы.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, у недоношенных детей. В большинстве зарегистрированных случаев это состояние было обратимым после прекращения лечения. У недоношенных детей, получающих системную терапию дексаметазоном, следует проводить диагностическую оценку и мониторинг сердечной функции и структуры.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат Дексаметазон-ЛФ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой ампуле, то есть по сути не содержит натрия.

Одновременное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск желудочно-кишечных кровотечений и образования язв.

Действие дексаметазона снижается при одновременном назначении препаратов, активирующих фермент СУР3А4 (например, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или повышающих клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглутетимид); поэтому в этих случаях дозу дексаметазона следует увеличить.

Взаимодействие между дексаметазоном и вышеперечисленными лекарственными препаратами может искажать результаты дексаметазоновых супрессивных проб. Если пробы с дексаметазоном должны проводиться во время терапии одним из перечисленных препаратов, это взаимодействие необходимо учитывать при интерпретации результатов проб.

Одновременное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих СУР3А4 ферментную активность, таких как кетоконазол, макролидные антибиотики, может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами, которые метаболизируются СУР3А4, такими как индинавир, эритромицин, может снижать концентрацию этих препаратов в сыворотке крови из-за увеличения их клиренса.

Кетоконазол, ингибируя активность фермента СУРЗА4, может вызывать увеличение концентрации дексаметазона в плазме. С другой стороны, кетоконазол может ингибировать синтез глюкокортикоидов в надпочечниках, поэтому при снижении дозы дексаметазона может развиться надпочечниковая недостаточность.

Ожидается, что совместное применение с ингибиторами СУРЗА4, включая содержащие кобицистат лекарственные препараты, повысит риск системных нежелательных реакций. Данных комбинаций следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск возникновения системных нежелательных реакций кортикостероидов. В этом случае состояние пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет системных нежелательных реакций на кортикостероиды.

Дексаметазон снижает терапевтический эффект гипогликемических препаратов, антигипертензивных препаратов, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих лекарственных препаратов нужно увеличить); повышает активность гепарина, альбендазола и калийсберегающих диуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить в случае необходимости).

• Дексаметазон может изменять действие антикоагулянтов кумаринового ряда; поэтому во время одновременного применения рекомендуется более частый контроль протромбинового времени.
• Одновременное применение высоких доз глюкокортикоидов и агонистов бета-2- адренорецепторов повышает риск развития гипокалиемии.
• У пациентов с гипокалиемией отмечается повышенная аритмогенность и токсичность сердечных гликозидов.
• Антациды снижают абсорбцию дексаметазона в желудке.
• Действие дексаметазона при одновременном приеме с пищей или алкоголем не изучалось, однако одновременное применение с лекарственными препаратами и пищей с высоким содержанием натрия не рекомендуется.
• Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.
• Глюкокортикоиды увеличивают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда бывает трудно достичь терапевтических концентраций салицилатов в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность пациентам, которым постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилата в сыворотке крови и интоксикация салицилатами.
• При одновременном применении с пероральными противозачаточными средствами период полувыведения глюкокортикоидов может увеличиться, что усиливает их биологическое действие и повышает частоту нежелательных реакций.
• Одновременное применение ритодрина и дексаметазона во время родов противопоказано, поскольку это может привести к смерти матери из-за отека легких.
• Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Взаимодействия с возможным благоприятным терапевтическим эффектом

Совместное применение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прохлорперазина или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина и 5- гидрокситриптамина 3-го типа, таких как ондансетрон или гранисетрон) является эффективным для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (цисплатин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Беременность

Нельзя исключить вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка.

Дексаметазон замедляет внутриутробное развитие плода. Дексаметазон должен-назначаться беременным женщинам только в отдельных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный  риск  для  плода.

Особую  осторожность  следует  соблюдать  при преэклампсии. В соответствии с общими рекомендациями по лечению глюкокортикоидами, во время беременности следует применять наименьшую эффективную дозу, с помощью которой все еще можно контролировать основное заболевание. Дети матерей, получавших длительную терапию высокими дозами кортикостероидов во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможной надпочечниковой недостаточности.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после краткосрочного пренатального применения кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Глюкокортикостероиды проникают через плаценту и могут достигать высоких концентраций в организме плода. Дексаметазон менее интенсивно метаболизируется в плаценте, по сравнению, например, с преднизоном, поэтому в сыворотке крови у плода могут определяться высокие концентрации дексаметазона.

Терапевтические дозы глюкокортикоидов могут повышать риск плацентарной недостаточности, олигогидрамниона (маловодия), задержки роста и развития плода или его внутриутробной гибели, повышать количество лейкоцитов (нейтрофилов) у ребенка, а также риск развития надпочечниковой недостаточности.

В исследованиях на животных было показано тератогенное действие. Введение кортикостероидов беременным животным может вызвать аномалии развития плода, включая расщелину неба, задержку внутриутробного роста плода и влияние на рост и развитие мозга. Нет никаких доказательств того, что применение кортикостероидов у людей увеличивает частоту врожденных аномалий, таких как расщелина неба/губы.

Рекомендовано вводить дополнительные дозы глюкокортикостероидов во время родов женщинам, принимавшим глюкокортикостероиды во время беременности. В случае затяжных родов или планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Грудное вскармливание

Глюкокортикоиды в небольших количествах выделяются с грудным молоком. Поэтому матерям, которые получают лечение дексаметазоном, особенно в дозах, превышающих физиологические (около 1 мг), грудное вскармливание не рекомендуется,  поскольку это может привести к задержке роста ребенка и снижению секреции  эндогенных кортикостероидов.

Дексаметазон  не оказывает  или оказывает  незначительное влияние  на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении дексаметазона фосфата, представлены ниже по системно-органным классам и частоте встречаемости.

Категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Частота нежелательных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения.

Нежелательные реакции, связанные с кратковременным лечением

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — реакции гиперчувствительности.

Эндокринные нарушения:

• часто — транзиторная надпочечниковая недостаточность.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса;
• нечасто — гипертриглицеридемия.

Психические нарушения:

• часто — психические расстройства.

Желудочно-кишечные нарушения:

• нечасто — пептические язвы и острый панкреатит.

Нежелательные реакции, связанные с длительным лечением

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — снижение-иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

Эндокринные нарушения:

• часто — долгосрочная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — верхний тип ожирения.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — катаракта, глаукома.

Нарушения со стороны сосудов:

• нечасто — артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — истончение и снижение тургора кожи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• часто — атрофия мышц, остеопороз;
• нечасто — асептический некроз костей.

Другие нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• редко — тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и при применении других глюкокортикоидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• редко — сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции;
• очень редко — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны сердца:

• очень редко — полифокальная желудочковая экстрасистолия, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесенного острого инфаркта;
• частота неизвестна — гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей.

Нарушения со стороны сосудов:

• нечасто — гипертоническая энцефалопатия.

Нарушения со стороны нервной системы:

• нечасто — отек сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль;
• очень редко — судороги.

Психические нарушения:

• нечасто — изменения личности и поведения, которые наиболее часто проявляются эйфорией, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия;
• редко — психоз.

Эндокринные нарушения:

• часто — недостаточность и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушения менструального цикла,гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — переход скрытой формы сахарного диабета в клинически проявляющееся заболевание, повышение потребности в инсулине или пероральных противодиабетических препаратах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, повышенная экскреция калия;
• очень редко — гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Желудочно-кишечные нарушения:

• нечасто — тошнота, икота, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
• очень редко — эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорация желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• часто — мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани);
• очень редко — компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставного хряша и некроз кости (при частых внутрисуставных инъекциях).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — замедление заживления ран, стрии, петехии и экхимозы, повьппенное потоотделение, акне, подавление кожных реакций при проведении аллергологических тестов;
• очень редко — аллергический дерматит, крапивница, атрофия кожи и подкожной клетчатки.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — повышение внутриглазного давления;
• очень редко — экзофтальм;
• частота неизвестна — хориоретинопатия, помутнение зрения.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• редко — импотенция.

Общие нарушения и реакции вместе введения:

• очень редко — отек, гиперпигментация или гипопигментация кожи, атрофия кожи или подкожной клетчатки, неинфекционный абсцесс и покраснение кожи.

Симптомы и признаки синдрома отмены глюкокортикоидов

При слишком быстром снижении дозы у пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия и смерть.

В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получал лечение.

При развитии тяжелых нежелательных реакций лечение следует прекратить.

Случаи  острой  интоксикации  дексаметазоном не  известны.

В случае  хронической передозировки следует ожидать усиления нежелательных реакций, в частности, со стороны эндокринной системы, обмена веществ и электролитного баланса.

Фармакотерапевтическая группа: Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортиокстероиды.

Механизм действия

Дексаметазон синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), оказывающий глюкокортикоидное действие. Он обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, а также влияет на метаболизм, гомеостаз глюкозы и (посредством отрицательного эффекта обратной связи) секрецию гипоталамического рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор полностью не изучен. Имеется достаточно доказательств того, что основной механизм их действия находится на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две четко определенные системы рецепторов. Через глюкокортикоидные рецепторы кортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а через рецепторы минералокортикоидов они регулируют метаболизм натрия, калия и водно­ электролитный баланс.

Глюкокортикоиды являются жирорастворимыми и поэтому легко проходят через клеточную мембрану в клетки-мишени.

Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует повышению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным участком молекулы ДНК, который также известен как элемент глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, присоединенный к GRE или специфическим генам, регулирует транскрипцию мРНК, усиливая или подавляя ее. Новообразованная мРНК транспортируется к рибосомам, которые затем участвуют в образовании новых белков. В зависимости от типа клеток-мишеней и процессов образование новых белков может как усиливаться (например, синтез тирозинтрансаминазы в клетках печени), так и подавляться (например, синтез IL в лимфоцитах). Поскольку рецепторы к глюкокортикоидам обнаруживаются во всех тканях, то реализация их действия осуществляется в большинстве клеток организма.

Влияние на метаболизм и гемостаз глюкозы

Дексаметазон, наряду с инсулином, глюкагоном и катехоламинами, регулирует накопление и расход энергии. В печени дексаметазон стимулирует образование глюкозы из пирувата и аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, в частности, в мышцах, снижает потребление глюкозы и мобилизует аминокислоты (из белков), которые являются субстратом для глюконеогенеза в печени. Непосредственное влияние на метаболизм жиров проявляется центральным перераспределением жировой ткани и усилением липолиза в ответ на воздействие катехоламинов.

Через рецепторы в проксимальных канальцах почек дексаметазон стимулирует почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, ингибирует образование и секрецию вазопрессина и повышает способность почек экскретировать кислоты. Посредством увеличения количества и сродства к Р-адренергическим рецепторам, передающих положительные инотропные эффекты катехоламинов,  дексаметазон непосредственно увеличивает сердечную сократимость и периферический сосудистый тонус.

В высоких дозах дексаметазон ингибирует образование фибробластами коллагена I и III типов, а также гликозаминогликанов; за счет угнетения образования внеклеточного коллагена и матрикса замедляют заживление ран.

Длительное применение в высоких дозах вызывает прогрессирующую резорбцию костной ткани как опосредованный эффект, и непосредственно уменьшает ее образование (стимулирует секрецию паратиреоидного гормона и подавляет секрецию кальцитонина). Кроме того, он приводит к отрицательному балансу кальция — уменьшает всасывание кальция в кишечнике и увеличивает его выведение почками. Обычно это приводит к вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Действие на гипоталамус и гипофиз

Дексаметазон оказывает в 30 раз более выраженное действием, чем эндогенный кортизол.

Поэтому он является более мощным ингибитором секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). В фармакологических дозах угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, способствует развитию вторичной надпочечниковой недостаточности. Недостаточность коры надпочечников может развиться уже на 5-7 день введения дексаметазона в суточных дозах, эквивалентных 20-30 мг преднизона, или через 30 дней терапии малыми дозами. После отмены короткого курса терапии (до 5 дней) высокими дозами функция коры надпочечников может восстановиться через одну неделю; после длительного курса требуется более длительное время для нормализации функции, обычно до 1 года. Однако, у некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия коры надпочечников.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие глюкокортикостероидов связано с их молекулярными и биохимическими эффектами. Молекулярный противовоспалительный эффект является результатом взаимодействия глюкокортикоидов с глюкокортикоидными рецепторами и изменения экспрессии ряда генов, которые регулируют образование множества информационных молекул, белков и ферментов, принимающих участие в процессе воспаления. Биохимические противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов блокирования образования и функции гуморальных медиаторов простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов путем снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, что является результатом ингибирования активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазу опосредовано повышением концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы Аг. Подавляющее действие на синтез простагландинов и тромбоксана является результатом снижения синтеза специфической мДНК, кодирующей образование циклооксигеназы. Кроме того, благодаря увеличению концентрации липокортина, дексаметазон также подавляет образование ПАФ. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение синтеза ТNF и IL-1.

Лечение COVID-19

Исследование RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) — это рандомизированное контролируемое, открытое исследование с адаптивной платформой, инициированное научными исследованиями для оценки влияния потенциальных методов лечения пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Исследование проводилось в 176 больницах Великобритании. 6425 пациентов были рандомизированы для получения либо дексаметазона (n = 2104), либо стандартной терапии (n = 4321). Инфекция SARS-CoV-2 была подтверждена лабораторно у 89% пациентов.

На момент рандомизации 16% пациентов уже получали инвазивную искусственную вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60% получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без нее), а 24% не получали респираторной поддержки.

Средний возраст пациентов составил 66,1±15,7 лет. 36% пациентов были женского пола. У 24% пациентов в анамнезе был диабет, у 27% — сердечно-сосудистые заболевания и у 21% —  хронические заболевания легких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28 сутки была значительно ниже в группе дексаметазона с 482 летальными исходами среди 2104 пациентов (22,9%), чем в группе стандартной терапии с 1110 летальными исходами среди 4321 пациента (25,7%) (отношение рисков (ОР) 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75-0,93; р<0,001). В группе дексаметазона частота летальных исходов была ниже как у пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (29,3% против 41,4%; ОР 0,64; 95% ДИ 0,51-0,81) так и у пациентов, получавших дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3% против 26,2%; ОР 0,82; 95% ДИ 0,72-0,94), по сравнению со стандартной терапией. Не было явного эффекта дексаметазона у пациентов, не получавших респираторную поддержку при рандомизации (17,8% против 14,0%; ОР 1,19; 95% ДИ 0,91-1,55).

Вторичная конечная точка.

У пациентов группы дексаметазона продолжительность госпитализации была меньше, чем в группе стандартной терапии (медиана, 12 дней против 13 дней) и вероятность выписки из больницы в течение 28 дней была выше (ОР 1,10; 95% ДИ 1,03-1,17). В соответствии с первичной конечной точкой наибольший эффект по влиянию на вероятность выписки в течение 28 дней наблюдался среди пациентов, получавших инвазивную ИВЛ (ОР 1,48; 95% ДИ 1,16-1,90), за которыми следовала группа пациентов, получавшая только кислород (ОР 1,15; 95% ДИ 1,06-1,24). Не наблюдалось положительного эффекта у пациентов, не получающих кислород (ОР 0,96; 95% ДИ 0,85-1,08).

* Отношение рисков (ОР) было скорректировано по возрасту для результатов летальности в течение 28 дней и исходов выписки из стационара. ОР было скорректировано по возрасту в зависимости от исхода инвазивной ИВЛ или летального исхода и его составляющих.

** Из этой категории были исключены пациенты, которые уже находились на инвазивной ИВЛ на момент рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных нежелательных явления (СНЯ), связанных с исследуемым лечением, а именно: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай психоза, индуцированного стероидами, и 1 случай кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Все СНЯ купировались.

Анализ подгрупп

Влияние назначения дексаметазона на смертность в течении 28 дней в зависимости от возраста и полученной рандомизированной респираторной поддержки

Влияние назначения дексаметазона на смертность в течении 29 дней в соответствии с полученной рандомизацией респираторной поддержки и хроническими заболеваниями

	Дексаметазон	Стандартное лечение		Относительный риск (95% ДИ)
Без кислорода (xi2= 0.08; p=0,78
Первичное заболевание	65/313 (20.8%)	100/598 (16.7%)		1,22 (0,89-1,66)
Не первичное заболевание	24/188 (12.8%)	45/436(10.3%)		1,12 (0,68-1,83)
Промежуточно	89/501 (17.8%)	145/1034 (14.0%)		1.19(0.91-1.55)
Только кислород (xi2= 2.05; р=0.15)
Первичное заболевание	221/702 (31.5%)	481/1473 (32.7%)		0,88 (0,75-1,03)
Не первичное заболевание	77/577 (13.3%)	201/1131 (17.8%)		0,70 (0,54-0,91)
Промежуточно	298/1279 (23.3%)	682/2604 (26.2%)		0.82 (0.72-0.94)
ИВЛ (xi2= 1.52; р=0.22)
Первичное заболевание	51/159 (32.1 %)	150/346 (43.4%)		0,75 (0,54-1,02)
Не первичное заболевание	44/165 (26.7%)	133/337 (39.5 %)		0,56 (0,40-0,78)
Промежуточно	95/324 (29.3 %)	283/683 (41.4%)		0.64 (0.51-0.81)
Все участники	482/2104 (22.9%)	1110/4321 (25,7%)		0.83 (0.75-0.93) р <0.001

После внутривенного введения максимальная концентрация дексаметазона фосфата в плазме крови достигается в течение 5 минут, а после внутримышечного введения — через 1 час. При местном применении в виде инъекций в суставы или мягкие ткани (раны) абсорбция несколько ниже, чем после внутримышечного введения.

После внутривенного введения действие препарата начинается быстро, после внутримышечного введения клинический эффект достигается через 8 часов. Действие сохраняется в течение длительного времени: 17-28 дней после внутримышечного применения, и 3 дня-3 недели после местного применения. Биологический период полувыведения дексаметазона составляет 24-72 часа.

В плазме и синовиальной жидкости дексаметазона фосфат быстро превращается в дексаметазон.

В плазме крови приблизительно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Только незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками плазмы крови. Дексаметазон является жирорастворимым веществом, поэтому он может проникать во вне- и внутриклеточное пространство.

Оказывает свое действие в центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) путем связывания с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается и действует через цитоплазматические рецепторы. Распад дексаметазона происходит месте его действия, т.е. в клетке.

Дексаметазон метаболизируется преимущественно в печени, однако небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других тканях.

Выводится главным образом с мочой.

Нежелательные реакции дексаметазона с возможной значимостью для клинического применения наблюдались у животных при уровнях воздействия, сходных с клиническими уровнями воздействия.

Исследования острой токсичности показали низкую токсичность дексаметазона после перорального введения: значения LD50 составляли >3 г/кг у крыс и 6,5 г/кг у мышей. У крыс LD50 при внутрибрюшинном введении составляла 54 мг/кг, а при внутривенном введении превышала 64 мг/кг, в то время как LDso при внутрибрюшинном введении у мышей составляла 410 мг/кг. LD50 при подкожном введении дексаметазона составляла 4400 мг/кг у мышей, 14 мг/кг у крыс и 7 мг/кг у кроликов. Симптомы острой токсичности после однократного введения дексаметазона включали слезотечение, повышение двигательной активности, диарею, потерю веса, тремор и судороги.

В исследовании токсичности при повторном введении дексаметазона было отмечено уменьшение роста, изменение веса селезенки и тимуса, изменение параметров крови у крыс и некроз печени у кроликов. У новорожденных крысят дексаметазон вызывал гипертрофию миокарда.

FDA классифицирует дексаметазон как категорию С для беременных женщин. Было показано, что дексаметазон увеличивает частоту врожденных дефектов у многих экспериментальных животных. В исследованиях тератогенного действия дексаметазон вызывал черепно-лицевые пороки развития, сердечные дефекты, расщелину неба, снижение веса плода, иммунодефицит, образование внезародышевых структур. В исследованиях на животных расщелина неба наблюдалась у крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак и приматов, но не наблюдалась у лошадей и овец. В некоторых случаях эти отклонения сочетались с дефектами центральной нервной системы и сердца. У приматов применение приводило к воздействию на мозг. Кроме того, могла наблюдаться задержка внутриутробного развития. Все эти эффекты наблюдались при введении дексаметазона в высоких дозах.

Дексаметазон проявлял генотоксические свойства в ряде тестов in vivo и in vitro, однако тест Эймса на мутагенность был отрицательным. Результаты отдельных доклинических исследований показывают, что дексаметазон ингибирует рост опухолевых клеток и ангиогенез.

• креатинин
• натрия цитрат
• динатрия эдетат
• 1М раствор натрия гидроксида (для коррекции рН)
• вода для инъекций

Дексаметазон-ЛФ следует вводить по возможности непосредственно внутривенно или через инфузионную трубку.

Дексаметазон-ЛФ, раствор для инъекций, совместим со следующими инфузионными растворами (по 250 и 500 мл):

• изотонический раствор натрия хлорида;
• раствор Рингера;
• раствор глюкозы 5%.

При сочетании с инфузионными растворами необходимо соблюдать информацию соответствующего производителя об инфузионных растворах, включая совместимость, противопоказания, нежелательные реакции и взаимодействия.

2 года.

С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать немедленно после первого вскрытия.

Срок годности после разбавления — 24 часа при температуре не выше 25°С.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света при температуре не выше 25°С.

Приготовленный раствор предназначен для применения в течение 24 часов при температуре не выше 25°С.

Ампулы с номинальным объемом 1 мл: по 1 мл раствора для инъекций в ампулы из темного стекла I гидролитического класса с кольцом излома.

Ампулы с номинальным объемом 2 мл: по 2 мл раствора для инъекций в ампулы из темного стекла I гидролитического класса с кольцом излома.

На ампулу наклеивают этикетку.

По 5 или 10 ампул в ячейковую упаковку из поливинилхлорида.

По 1 (по 5 ампул или по 10 ампул) или 2 (по 5 ампул) ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

По рецепту врача.

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь,

223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301

Тел./факс: (01774)-53801

Электронная почта: office@lekpharrn.by

Лекфарм