Кларилид

КЛАРИЛИД, таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг и 500 мг

Одна таблетка содержит действующее вещество: кларитромицин — 250 мг или 500 мг.

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Кларилид показан для лечения инфекционных заболеваний легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными к кларитромицину штаммами микроорганизмов при состояниях, описанных ниже:

Взрослые

• Острый фарингит/тонзиллит, вызванные чувствительными штаммами Streptococcus pyogenes, в качестве альтернативы у лиц, для лечения которых нельзя использовать терапию первой линии.
• Острый верхнечелюстной синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.
• Обострение хронического бронхита, вызванное Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.
• Внебольничная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.
• Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes (при абсцессе обычно необходимо хирургическое дренирование).
• Диссеминированные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacteriuma vium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
• Кларитромицин показан для зрадикации Helicobacter pyloriу пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии в сочетании с ингибиторами секреции кислоты (омепразол или лансопразол).

Дети старше 12 лет

• Фарингит/тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes.
• Внебольничная пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.
• Острый верхнечелюстной синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhali sили Streptococcus pneumoniae.
• Острый средний отит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhali sили Streptococcus pneumoniae.
• Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes (при абсцессе обычно необходимо хирургическое дренирование).
• Диссеминированные микобактериальные инфекции,, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Обычная доза составляет 250 мг два раза в день, хотя при тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 500 мг два раза в день. Обычная продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.

Применение у детей

Противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией

Для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), кларитромицин применяется в качестве основного средства. Кларилид следует использовать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами (например, этамбутолом), которые показали активность in vitro против МАК или клиническую эффективность при лечении МАК. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг каждые 12 часов. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения инфекции у пациента будет считаться низким.

Применение у лиц пожилого возраста: как для взрослых.

Применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности, если сохраняется нормальная функция почек, кларитромицин можно применять без корректировки дозы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК (клиренс креатинина) <30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, т.е. 250 мг 1 раз в день или 250 мг два раза в день в более тяжелых случаях. Продолжительность применения кларитромицина не должна превышать 14 дней. В случае совместного применения кларитромицина и ритонавира или атазанавира у пациентов с нарушениями функции почек дозу кларитромицина следует уменьшить, на 50% при почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), на 75%> при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Таблетки Кларилид 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку их нельзя делить, что не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг/сут.

Коррекция дозы в случае совместного применения кларитромицина с другими лекарственными препаратами

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром рекомендуется уменьшить дозу Кларилида на 50%).

Может потребоваться коррекция дозы для других препаратов при совместном применении с Кларилидом из-за взаимодействия с лекарственными препаратами.

Способ применения

Препарат можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина

• Гиперчувствительность к активному веществу, антибиотикам класса макролидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Сопутствующее применение кларитромицина с любым из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, поскольку они могут индуцировать сердечные аритмии (удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes).
• Сопутствующее применение кларитромицина с кветиапином, тикагрелором или ранолазином.
• Сопутствующее применение алкалоидов спорыньи (эрготамин или дигидроэрготамин) и кларитромицина, потому что это может привести к эрготоксичности.
• Сопутствующее применение кларитромицина и мидазолама для перорального применения.
• Противопоказан одновременный прием кларитромицина и ломитапида.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам с удлиненным интервалом QT в анамнезе (удлинение интервала QT, врожденное или приобретенное, задокументированное) или аритмиями желудочков, включая torsades de pointes
• Кларитромицин нельзя применять одновременно с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статины), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) вследствие риска удлинения интервала QT.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам, страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, сопровождающейся нарушениями функции почек.
• Как и другие мощные ингибиторы ферментов CYP3A4, кларитромицин не следует использовать в сочетании с колхицином.
• Таблетки Кларилид 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), поскольку нельзя уменьшить дозу ниже 500 мг/сут.

Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводится при тщательной оценке соотношения пользы и риска, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

С осторожностью следует применять Кларилид у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Кларитромицин выводится, главным образом, печенью, поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, повышении уровня печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой и без нее. Эти нарушения (вплоть до тяжелой степени), как правило обратимы. Имеются данные о развитии печеночной недостаточности с летальным исходом. Возможно, у некоторых пациентов она развилась на фоне уже имеющихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных препаратов. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу при появлении признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или болезненность живота.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов (в том числе и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибактериальные препараты, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, разной степени тяжести — от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов, поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Кларилида. Необходимо провести бактериальный посев и назначить соответствующую терапию. Следует избегать назначения лекарственных препаратов, замедляющих перистальтику.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с триазолбензодиазепинами (такими как триазолам и внутривенный или оромукозальный мидазолам.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими ототоксичными лекарственными препаратами, особенно с аминогликозидами. Необходимо контролировать состояние вестибулярного и слухового аппарата во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции.

У пациентов, получавших макролиды, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes. Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), использование кларитромицина противопоказано

• пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин;
• у пациентов, у которых есть электролитные нарушения, такие как гипомагниемия или гипокалиемия;
• а также пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе.

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять в следующих случаях:

• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония. Вследствие возможного развития резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), акне, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственный препарат с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина и срочно начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Кветиапин

Кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином. Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и возможной токсичности, связанной с кветиапином. Зарегистрированы сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, нейролептическом злокачественном синдроме и удлинении интервала QT во время сопутствующего применения (см. инструкцию по применению кветиапина).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)           

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных препаратов. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение лекарственного препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические препараты/Инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO (международное нормализированное отношение) и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты одновременно принимают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель MHO и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Применение любой противомикробной терапии, такой как кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию резистентности у микроорганизмов. Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Вспомогательные вещества: данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Применение следующих препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития тяжелых реакций

• Цизаприд, пимозид, домперидон, астемизол и терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов при одновременном применении пимозида и кларитромицина.

Сообщалось, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина, который иногда ассоциируется с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В исследовании у 14 здоровых добровольцев одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к

2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не привело к какому-либо клинически обнаруживаемому эффекту.   Аналогичные   эффекты   наблюдались   при   одновременном применении астемизола и других макролидов.

• Эрготамин/дигидроэрготамин

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Противопоказан одновременный прием кларитромицина и алкалоидов спорыньи.

• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан поскольку эти статины интенсивно подвергаются метаболизму CYP3A4 и их совместное применение с кларитромицином приводит к повышению их концентрации в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные лекарственные препараты. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение лекарственного препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать состояние пациентов для обнаружения признаков и симптомов миопатии.

• Ломитапид

Совместное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано в связи с возможным значительным повышением уровня трансаминаз.

• Тикагрелор

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита. Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.

• Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

• Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных препаратов на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

• Эфавиренц, невирапин, рифампииин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

• Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако, концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных препаратов.

• Флуконазол

Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг 2 раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к повышению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

• Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. С_maх кларитромицина повышалось на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %, при КК <30 мл/мин — на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных препаратов

• Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и повысить риск возникновения нежелательных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными препаратами — субстратами CYP3A, особенно если СУРЗА-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Следует рассмотреть возможность изменения дозы, и, по возможности, проводить тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы лекарственных препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом:

• алпразолам,
• астемизол,
• карбамазепин,
• цилостазол,
• цизаприд,
• циклоспорин,
• дизопирамид,
• алкалоиды спорыньи,
• ловастатин,
• метилпреднизолон,
• мидазолам,
• омепразол,
• пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан),
• атипичные антипсихотические лекарственные препараты (например, кветиапин),
• пимозид,
• хинидин,
• рифабутин,
• силденафил,
• симвастатин,
• сиролимус,
• такролимус,
• терфенадин,
• триазолам и
• винбластин, но этот список неполный.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюкс-транспортеров Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с перечисленными лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений.

• Антиаритмические препараты

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих лекарственных препаратов в сыворотке крови. Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

Сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении данных лекарственных препаратов.

• Пероральные сахароснижающие препараты/Инсулин

В случае одновременного применения кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид и репаглинид, может быть вовлечен механизм ингибирования фермента CYP3A кларитромицином, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке.

• Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в день) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

• Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, который может ингибироваться при совместном применении с кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

• Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме  крови при  их  одновременном  применении  с  кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.

• Толтеродин

Толтеродин метаболизируется главным образом 2Б6-изоферментом цитохрома Р-450 (CYP2D6). У пациентов без CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.

• Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном введении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раз после его внутривенного назначения. Применение мидазолама оромукозального, который может миновать предсистемную элиминацию лекарственного препарата, вероятно, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после введения мидазолама внутривенно, а не пероральным путем. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3А, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

• Маравирок

Кларитромицин   может   привести   к увеличению   воздействия   маравирока путем ингибирования CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению маравирока для рекомендаций по дозированию при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин).

Другие лекарственные взаимодействия

• Аминогликозиды

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с другими ототоксичными лекарственными препаратами, особенно аминогликозидами.

• Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению токсичности колхицина. Совместный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.

• Дигоксин

Считается, что дигоксин является субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать Pgp. При совместном назначении кларитромицина и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению токсичности дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

• Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-х часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии не сообщалось при применении у детей суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина. Подобное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.

• Фенитоин и вальпроат

Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в том числе и кларитромицина) с лекарственными препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При их совместном назначении с Кларилидом рекомендуется определение в сыворотке крови данных лекарственных препаратов. Описаны случаи повышения их уровня в крови.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

• Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (400 мг 1 раз в сутки) приводило к 2-кратному увеличению экспозиции кларитромицина и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% при увеличении AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).доза Кларилида должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Кларилида должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина.

При совместном применении с ингибиторами протеаз доза Кларилида не должна превышать 1000 мг в сутки.

• Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

• Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и кларитромицин, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

• Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Смах на 187% в сравнении с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и С_мах для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим лекарственным препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на кларитромицин.

• Боцепревир

Как кларитромицин, так и боцепревир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что потенциально приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных препаратов при совместном применении. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек (см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира).

• Оральные контрацептивы

Пациенты, принимающие оральные контрацептивы, должны быть предупреждены о том, что в случае диареи, рвоты или прорывного кровотечения существует риск неэффективности контрацепции.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена.

На основании результатов исследований на животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена.

В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в первом и втором триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные.

Поэтому при беременности не следует применять препарат без тщательной оценки соотношения польза-риск.

Лактация

Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Предположительно младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, может получить около 1,7% от дозы кларитромицина, полученной матерью в расчете на массу тела.

Фертильность

Кларитромицин не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию крыс.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания и дезориентация.

Самыми частыми и общими нежелательными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти нежелательные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих нежелательных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе немедленного высвобождения.

Частота встречаемости представлена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна* (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести их проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии:

• нечасто — целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция;
• частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴;
• частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность;
• частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения метаболизма и питания:

• нечасто — анорексия, снижение аппетита.

Психические нарушения:

• часто — бессонница;
• нечасто — тревожность, нервозность³;
• частота   неизвестна   —   психотические   расстройства,    спутанность сознания⁵, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны нервной системы:

• часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса;
• нечасто — потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость⁵, тремор;
• частота неизвестна — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• нечасто — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах;
• частота неизвестна — потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца:

• нечасто — остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолы¹, ощущение сердцебиения;
• частота неизвестна— пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов:

• часто — вазодилатация¹;
• частота неизвестна -кровотечения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• нечасто — астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких¹.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе;
• нечасто — эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;
• частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени;
• нечачастота неизвестнасто — холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ⁴;
• частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь, гипергидроз;
• нечасто— буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь³;
• частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, акне.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• нечасто -мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²;
• частота неизвестна -рабдомиолиз^2,5 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• нечасто — повышение креатинина в крови¹, повышение мочевины в крови¹;
• частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• очень часто — флебит в месте введения¹;
• часто — боль в месте введения, воспаление в месте введения¹;
• нечасто — недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомление⁴.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

• нечасто -изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴;
• частота неизвестна -повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного размера. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом лекарственного препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.

¹ нежелательные реакции только у порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий.

²  нежелательные реакции только у таблеток пролонгированного действия.

³  нежелательные реакции только у гранул для приготовления суспензии для внутреннего применения.

⁴  нежелательные реакции только у таблеток немедленного высвобождения.

⁵   см. описание отдельных нежелательных реакций

Описание отдельных нежелательных реакций

• При совместном приеме кларитромицина со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом было описано несколько случаев рабдомиолиза.
• Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влиянии на центральную нервную систему (например, сонливость и спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. При подозрении на усиление фармакологического влияния на ЦНС рекомендуется наблюдение за пациентами.
• Флебит в месте инъекции, боль и воспаление в месте инъекции являются специфическими нежелательными реакциями при внутривенном введении кларитромицина.
• Имеются редкие сообщения об обнаружении таблеток кларитромицина пролонгированного действия в стуле, многие из которых имели место у пациентов с анатомическими (включая илеостому или колостому) или функциональными желудочно-кишечными расстройствами с укороченным время транзита ЖКТ. В нескольких сообщениях остатки таблеток обнаруживались при диарее. Рекомендуется, чтобы пациенты, у которых наблюдается остаток таблеток в кале и нет улучшения их состояния, были переведены на другую форму кларитромицина (например, суспензию) или другой антибиотик.

Дети

Детям младше 12 лет следует назначать кларитромицин в виде суспензии.

Ожидается, что частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей будут те же, что и у взрослых.

Пациенты с ослабленной иммунной системой

У больных СПИДом и других пациентов с ослабленной иммунной системой, применявших высокие дозы кларитромицина в течение продолжительного периода для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить нежелательные реакции, связанные с применением лекарственного препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000-2000 мг, наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и ACT в сыворотке крови.

Диспноэ, бессонница и сухость во рту встречались с меньшей частотой, сравнимой с таковой у пациентов, получавших 1000-2000 мг, но возникали в 3-4 раза чаще при приеме кларитромицина в суточной дозе 4000 мг.

У пациентов с нарушением иммунной системы при оценке лабораторных показателей учитывались параметры, существенно выходящие за границы нормы (т.е. за верхнюю и нижнюю границу нормы) для специальных тестов. С учетом данных критериев около 2-3% таких пациентов, получавших 1000-2000 мг кларитромицина в сутки, имели значительно повышенные уровни ACT и АЛТ и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. У более низкого процента пациентов в двух данных группах отмечались повышенные уровни азота мочевины крови. Несколько более высокая частота аномальных показателей для всех параметров, кроме лейкоцитов крови, отмечена у пациентов, получавших 4000 мг препарата в сутки.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Нежелательные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин), основной метаболит кларитромицина, также обладает антибактериальной активностью. МПК этого метаболита эквивалентны или вдвое превышают значения МПК исходного соединения, за исключением МПК для H. influenzae, в отношении которого активность метаболита в 2 раза выше исходного соединения.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно против Н. pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, рекомендованные Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (EUCAST) (от 01.01.2021, версия 11.0), которые разделяют организмы на чувствительные, умеренно резистентные и резистентные, представлены в таблице ниже.

Распространенность резистентности для отдельных видов может варьировать географически и с течением времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться с экспертом, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность лекарственного препарата, по крайней мере для лечения некоторых видов инфекций, является сомнительной.

Чувствительность

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus,
• Streptococcus pneumoniae,
• Streptococcus pyogenes,
• Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Haemophilus influenzae,
• Haemophilus parainfluenzae,
• Moraxella catarrhalis,
• Neisseria gonorrhoeae,
• Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы:

• Mycoplasma pneumoniae,
• Chlamydophila pneumoniae.

Микобактерии:

• Mycobacterium leprae,
• Mycobacterium kansasii,
• Mycobacterium chelonae,
• Mycobacterium fortuitum, 
• Mycobacterium avium complex  (MAC),  которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство  метициллин-  и  оксациллинрезистентых  штаммов  стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Streptococcus agalactiae,
• Streptococci (группы С, F, G),
• Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Bordetella pertussis,
• Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы:

• Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Clostridium perfringens,
• Peptococcus niger,
• Propionibacterium acnes.

Кларитромицин показывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий:

• Haemophilus influenzae,
• Streptococcus pneumoniae,
• Streptococcus pyogenes,
• Streptococcus agalactiae,
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis,
• Neisseria gonorrhoeae,
• H. pylori и
• Campylobacter spp.

Кларитромицин при приеме внутрь быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность после приема таблеток кларитромицина в дозе 250 мг составляет 50%.

При однократном приеме кларитромицина в дозе 500 мг наблюдается увеличение Тмах от 2 до 2,5 часов при одновременном приеме с пищей. Кроме того, увеличивая максимальные плазменные концентрации на 24%, прием пищи при этом не влияет на биодоступность кларитромицина. Пища не оказывает влияния на начало формирования метаболита 14-ОН-кларитромицина, как и на его максимальные плазменные концентрации, однако незначительно снижает степень образования метаболитов, выражающееся в уменьшении площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 11%. Таким образом, Кларилид может приниматься вне зависимости от приема пищи. У здоровых добровольцев при приеме кларитромицина после приема пищи максимальные плазменные концентрации достигались через 2-3 часа.

Кларитромицин и его метаболит, 14-ОН-кларитромицин, хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма. Нет данных о проникновении в цереброспинальную жидкость. Из-за высоких внутриклеточных концентраций тканевые концентрации обычно превышают плазменные. Примеры концентрации кларитромицина в тканях и сыворотке представлены в таблице ниже:

При приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов максимальная равновесная концентрация достигается через 3 дня и составляет приблизительно 1 мкг/мл, при приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8-12 часов — 3-4 мкг/мл.

Период полувыведения кларитромицина составляет 3-4 часа при приеме 250 мг каждые 12 часов, и увеличивается до 5-7 часов при приеме 500 мг кларитромицина каждые 8-12 часов.

Нелинейность фармакокинетики кларитромицина проявляется в незначительной степени при приеме его в рекомендуемой дозе 250 мг и 500 мг каждые 8-12 часов. При приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов максимальная равновесная концентрация основного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, составляет 0,6 мкг/мл, период полувыведения — от 5 до 6 часов. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8-12 часов максимальная равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина составляет около 1 мкг/мл, период полувыведения — от 7 до 9 часов. При приеме в обеих дозах максимальная равновесная концентрация данного метаболита достигается через 3-4 дня.

После приема 250 мг кларитромицина каждые 12 часов примерно 20% дозы выводится с мочой в виде кларитромицина, а после приема 500 мг каждые 12 часов экскреция кларитромицина в моче больше, примерно 30%. Для сравнения, после перорального приема 250 мг (125 мг/5 мл) суспензии каждые 12 часов, приблизительно 40% кларитромицина выводится с мочой. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и практически приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10-15% от дозы (250 мг или 500 мг каждые 12 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Максимальная равновесная концентрация кларитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Однако концентрация 14-ОН-кларитромицина ниже у пациентов с нарушением функции печени. Снижение образования активного метаболита как минимум частично компенсируется увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика кларитромицина также была изменена у пациентов с нарушенной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования, проводившегося в стационарных условиях с участием здоровых пожилых добровольцев в возрасте от 65 до 81 года, и получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, в равновесном состоянии Смах и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Эти изменения в фармакокинетике обусловлены известным возрастным ухудшением функции почек. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста частота возникновения нежелательных реакций по сравнению с молодыми пациентами не увеличивалась.

При исследовании острой токсичности на мышах и крысах средняя летальная доза была больше максимальной допустимой дозы для введения (5 г/кг).

В исследованиях при повторном введении токсичность была связана с дозой, продолжительностью терапии и видами исследуемых животных. Собаки были более чувствительны, чем приматы или крысы. Основные клинические признаки токсических доз включали рвоту, слабость, уменьшение потребления пищи и увеличение веса, слюноотделение, обезвоживание и гиперактивность. У всех видов животных основным органом-мишенью при использовании токсических доз являлась печень. Гепатотоксичность обнаруживалась ранним отклонением от нормы функциональных тестов печени. Прекращение приема препарата обычно приводило к возвращению результатов анализов к нормальному значению. К другим тканям, которые менее подвергались влиянию кларитромицина, относятся желудок, тимус и другие лимфоидные ткани и почки. В околотерапевтических дозах конъюнктивальная инъекция и слезотечение возникали только у собак. При большой дозе (400 мг/кг/день) у некоторых собак и обезьян развивалось помутнение и/или отек роговицы.

Исследования, проведенные на крысах при пероральных дозах до 500 мг/кг/день (самая высокая доза, связанная с явной почечной токсичностью), не продемонстрировали никаких доказательств неблагоприятного воздействия кларитромицина на мужскую фертильность. Эта доза соответствует эквивалентной дозе для человека, примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе мг/м² для человека с массой тела 60 кг.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у самок крыс показали, что суточная доза 150 мг/кг/день (самая высокая испытанная доза) не оказывала неблагоприятного воздействия на менструальный цикл, фертильность, роды, количество и жизнеспособность потомства.

Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях K.Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьян Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта в самых высоких испытанных дозах, в 1,5, 2,4 и 1,5 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека для соответствующих видов.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у крыс никаких побочных эффектов не показали. Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях K.Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьян Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта. Однако еще одно подобное исследование у крыс линии Sprague-Dawley показало низкую (6%) заболеваемость сердечно-сосудистыми аномалиями, которые, по-видимому, стали результатом спонтанных мутаций генов. В двух исследованиях была зафиксирована разная частота (3-30%) возникновения расщепленного неба. Также у обезьян наблюдалась эмбриональная смертность, но только при использовании доз, которые были явно токсичны для матерей.

• Целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• повидон,
• тальк,
• магния стеарат,
• кремния диоксид коллиоидный,
• стеариновая кислота,
• оболочка Опадрай II (85F48105).

Состав оболочки Опадрай II (85F48105):

• поливиниловый спирт,
• частично гидролизованный,
• макрогол/полиэтиленгликоль,
• тальк,
• титана диоксид.

Не применимо

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

По 7, 10, 14, 20 таблеток, покрытых оболочкой, во флаконы из темного стекла, укупоренные крышками.

В каждый флакон вкладывают вату медицинскую гигроскопическую. Каждый флакон вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

По рецепту врача.

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007,

г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

тел./факс:(+375 17) 220 37 16

Белмедпрепараты

КЛАРИЛИД, таблетки, покрытые оболочкой, 250 мг и 500 мг

Одна таблетка содержит действующее вещество: кларитромицин — 250 мг или 500 мг.

Узнать больше о действующем веществе

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Кларилид показан для лечения инфекционных заболеваний легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными к кларитромицину штаммами микроорганизмов при состояниях, описанных ниже:

Взрослые

• Острый фарингит/тонзиллит, вызванные чувствительными штаммами Streptococcus pyogenes, в качестве альтернативы у лиц, для лечения которых нельзя использовать терапию первой линии.
• Острый верхнечелюстной синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.
• Обострение хронического бронхита, вызванное Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.
• Внебольничная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.
• Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes (при абсцессе обычно необходимо хирургическое дренирование).
• Диссеминированные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacteriuma vium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
• Кларитромицин показан для зрадикации Helicobacter pyloriу пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии в сочетании с ингибиторами секреции кислоты (омепразол или лансопразол).

Дети старше 12 лет

• Фарингит/тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes.
• Внебольничная пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или Chlamydia pneumoniae.
• Острый верхнечелюстной синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhali sили Streptococcus pneumoniae.
• Острый средний отит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhali sили Streptococcus pneumoniae.
• Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes (при абсцессе обычно необходимо хирургическое дренирование).
• Диссеминированные микобактериальные инфекции,, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellularе у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Обычная доза составляет 250 мг два раза в день, хотя при тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 500 мг два раза в день. Обычная продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.

Применение у детей

Противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

Применение у пациентов с микобактериальной инфекцией

Для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (МАК), кларитромицин применяется в качестве основного средства. Кларилид следует использовать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами (например, этамбутолом), которые показали активность in vitro против МАК или клиническую эффективность при лечении МАК. Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 500 мг каждые 12 часов. Терапия должна продолжаться, если наблюдается клинический ответ. Лечение можно прекратить, когда риск распространения инфекции у пациента будет считаться низким.

Применение у лиц пожилого возраста: как для взрослых.

Применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности, если сохраняется нормальная функция почек, кларитромицин можно применять без корректировки дозы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК (клиренс креатинина) <30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, т.е. 250 мг 1 раз в день или 250 мг два раза в день в более тяжелых случаях. Продолжительность применения кларитромицина не должна превышать 14 дней. В случае совместного применения кларитромицина и ритонавира или атазанавира у пациентов с нарушениями функции почек дозу кларитромицина следует уменьшить, на 50% при почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), на 75%> при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Таблетки Кларилид 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку их нельзя делить, что не позволяет уменьшить дозу ниже 500 мг/сут.

Коррекция дозы в случае совместного применения кларитромицина с другими лекарственными препаратами

При совместном применении кларитромицина с атазанавиром рекомендуется уменьшить дозу Кларилида на 50%).

Может потребоваться коррекция дозы для других препаратов при совместном применении с Кларилидом из-за взаимодействия с лекарственными препаратами.

Способ применения

Препарат можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность кларитромицина

• Гиперчувствительность к активному веществу, антибиотикам класса макролидов или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Сопутствующее применение кларитромицина с любым из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, поскольку они могут индуцировать сердечные аритмии (удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes).
• Сопутствующее применение кларитромицина с кветиапином, тикагрелором или ранолазином.
• Сопутствующее применение алкалоидов спорыньи (эрготамин или дигидроэрготамин) и кларитромицина, потому что это может привести к эрготоксичности.
• Сопутствующее применение кларитромицина и мидазолама для перорального применения.
• Противопоказан одновременный прием кларитромицина и ломитапида.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам с удлиненным интервалом QT в анамнезе (удлинение интервала QT, врожденное или приобретенное, задокументированное) или аритмиями желудочков, включая torsades de pointes
• Кларитромицин нельзя применять одновременно с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы (статины), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) вследствие риска удлинения интервала QT.
• Кларитромицин не следует назначать пациентам, страдающим тяжелой печеночной недостаточностью, сопровождающейся нарушениями функции почек.
• Как и другие мощные ингибиторы ферментов CYP3A4, кларитромицин не следует использовать в сочетании с колхицином.
• Таблетки Кларилид 500 мг противопоказаны пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), поскольку нельзя уменьшить дозу ниже 500 мг/сут.

Назначение кларитромицина беременным женщинам должно проводится при тщательной оценке соотношения пользы и риска, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

С осторожностью следует применять Кларилид у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Кларитромицин выводится, главным образом, печенью, поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, повышении уровня печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой и без нее. Эти нарушения (вплоть до тяжелой степени), как правило обратимы. Имеются данные о развитии печеночной недостаточности с летальным исходом. Возможно, у некоторых пациентов она развилась на фоне уже имеющихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных препаратов. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу при появлении признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или болезненность живота.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов (в том числе и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибактериальные препараты, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, разной степени тяжести — от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, так как о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось спустя 2 месяца после применения антибактериальных препаратов, поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Кларилида. Необходимо провести бактериальный посев и назначить соответствующую терапию. Следует избегать назначения лекарственных препаратов, замедляющих перистальтику.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с триазолбензодиазепинами (такими как триазолам и внутривенный или оромукозальный мидазолам.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими ототоксичными лекарственными препаратами, особенно с аминогликозидами. Необходимо контролировать состояние вестибулярного и слухового аппарата во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции.

У пациентов, получавших макролиды, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes. Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), использование кларитромицина противопоказано

• пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин;
• у пациентов, у которых есть электролитные нарушения, такие как гипомагниемия или гипокалиемия;
• а также пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе.

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять в следующих случаях:

• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• пациенты, одновременно принимающие другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония. Вследствие возможного развития резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), акне, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственный препарат с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), необходимо немедленно прекратить прием кларитромицина и срочно начать соответствующее лечение.

Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4.

Кветиапин

Кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином. Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и возможной токсичности, связанной с кветиапином. Зарегистрированы сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, нейролептическом злокачественном синдроме и удлинении интервала QT во время сопутствующего применения (см. инструкцию по применению кветиапина).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)           

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении этих лекарственных препаратов. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов миопатии. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение лекарственного препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические препараты/Инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя MHO (международное нормализированное отношение) и протромбинового времени. До тех пор, пока пациенты одновременно принимают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо регулярно контролировать показатель MHO и протромбиновое время. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.

Применение любой противомикробной терапии, такой как кларитромицин, для лечения инфекции H. pylori может привести к развитию резистентности у микроорганизмов. Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию. Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Вспомогательные вещества: данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Применение следующих препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития тяжелых реакций

• Цизаприд, пимозид, домперидон, астемизол и терфенадин

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов при одновременном применении пимозида и кларитромицина.

Сообщалось, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, что приводит к повышению уровня терфенадина, который иногда ассоциируется с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes. В исследовании у 14 здоровых добровольцев одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к

2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не привело к какому-либо клинически обнаруживаемому эффекту.   Аналогичные   эффекты   наблюдались   при   одновременном применении астемизола и других макролидов.

• Эрготамин/дигидроэрготамин

Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Противопоказан одновременный прием кларитромицина и алкалоидов спорыньи.

• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан поскольку эти статины интенсивно подвергаются метаболизму CYP3A4 и их совместное применение с кларитромицином приводит к повышению их концентрации в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные лекарственные препараты. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение лекарственного препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать состояние пациентов для обнаружения признаков и симптомов миопатии.

• Ломитапид

Совместное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано в связи с возможным значительным повышением уровня трансаминаз.

• Тикагрелор

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита. Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.

• Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

• Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние следующих лекарственных препаратов на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

• Эфавиренц, невирапин, рифампииин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

• Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако, концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных препаратов.

• Флуконазол

Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг 2 раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к повышению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

• Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. С_maх кларитромицина повышалось на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %, при КК <30 мл/мин — на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных препаратов

• Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и повысить риск возникновения нежелательных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными препаратами — субстратами CYP3A, особенно если СУРЗА-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Следует рассмотреть возможность изменения дозы, и, по возможности, проводить тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы лекарственных препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом:

• алпразолам,
• астемизол,
• карбамазепин,
• цилостазол,
• цизаприд,
• циклоспорин,
• дизопирамид,
• алкалоиды спорыньи,
• ловастатин,
• метилпреднизолон,
• мидазолам,
• омепразол,
• пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан),
• атипичные антипсихотические лекарственные препараты (например, кветиапин),
• пимозид,
• хинидин,
• рифабутин,
• силденафил,
• симвастатин,
• сиролимус,
• такролимус,
• терфенадин,
• триазолам и
• винбластин, но этот список неполный.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450. Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран является субстратом для эффлюкс-транспортеров Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами для P-gp. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с перечисленными лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений.

• Антиаритмические препараты

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих лекарственных препаратов в сыворотке крови. Совместное применение кларитромицина с дизопирамидом, хинидином, дофетилидом, амиодароном, соталолом, прокаинамидом не рекомендуется.

Сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении данных лекарственных препаратов.

• Пероральные сахароснижающие препараты/Инсулин

В случае одновременного применения кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид и репаглинид, может быть вовлечен механизм ингибирования фермента CYP3A кларитромицином, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке.

• Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в день) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

• Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, который может ингибироваться при совместном применении с кларитромицином. Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

• Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме  крови при  их  одновременном  применении  с  кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.

• Толтеродин

Толтеродин метаболизируется главным образом 2Б6-изоферментом цитохрома Р-450 (CYP2D6). У пациентов без CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.

• Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном введении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в день) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раз после его внутривенного назначения. Применение мидазолама оромукозального, который может миновать предсистемную элиминацию лекарственного препарата, вероятно, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается после введения мидазолама внутривенно, а не пероральным путем. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3А, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

• Маравирок

Кларитромицин   может   привести   к увеличению   воздействия   маравирока путем ингибирования CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению маравирока для рекомендаций по дозированию при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин).

Другие лекарственные взаимодействия

• Аминогликозиды

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с другими ототоксичными лекарственными препаратами, особенно аминогликозидами.

• Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению токсичности колхицина. Совместный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.

• Дигоксин

Считается, что дигоксин является субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать Pgp. При совместном назначении кларитромицина и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению токсичности дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

• Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-х часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии не сообщалось при применении у детей суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина. Подобное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.

• Фенитоин и вальпроат

Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в том числе и кларитромицина) с лекарственными препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При их совместном назначении с Кларилидом рекомендуется определение в сыворотке крови данных лекарственных препаратов. Описаны случаи повышения их уровня в крови.

Двунаправленные лекарственные взаимодействия

• Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (400 мг 1 раз в сутки) приводило к 2-кратному увеличению экспозиции кларитромицина и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% при увеличении AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин).доза Кларилида должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Кларилида должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина.

При совместном применении с ингибиторами протеаз доза Кларилида не должна превышать 1000 мг в сутки.

• Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.

• Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и кларитромицин, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

• Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг 3 раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Смах на 187% в сравнении с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и С_мах для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим лекарственным препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на кларитромицин.

• Боцепревир

Как кларитромицин, так и боцепревир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что потенциально приводит к двунаправленному взаимодействию лекарственных препаратов при совместном применении. Коррекция дозы не требуется для пациентов с нормальной функцией почек (см. инструкцию по медицинскому применению боцепревира).

• Оральные контрацептивы

Пациенты, принимающие оральные контрацептивы, должны быть предупреждены о том, что в случае диареи, рвоты или прорывного кровотечения существует риск неэффективности контрацепции.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена.

На основании результатов исследований на животных и опыта применения у человека, возможность неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие не может быть исключена.

В некоторых обсервационных исследованиях воздействия кларитромицина у женщин в первом и втором триместре беременности сообщалось о повышенном риске выкидыша по сравнению с лечением без применения кларитромицина или применением других антибиотиков в течение того же периода. В эпидемиологических исследованиях риска значимых врожденных пороков развития при воздействии макролидов, включая кларитромицин, в период беременности получены противоречивые данные.

Поэтому при беременности не следует применять препарат без тщательной оценки соотношения польза-риск.

Лактация

Кларитромицин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Предположительно младенец, находящийся исключительно на грудном вскармливании, может получить около 1,7% от дозы кларитромицина, полученной матерью в расчете на массу тела.

Фертильность

Кларитромицин не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию крыс.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо принять во внимание возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания и дезориентация.

Самыми частыми и общими нежелательными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти нежелательные реакции обычно незначительно выражены и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих нежелательных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены нежелательные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе немедленного высвобождения.

Частота встречаемости представлена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна* (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести их проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии:

• нечасто — целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², инфекция³, вагинальная инфекция;
• частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• нечасто — лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, эозинофилия⁴;
• частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность;
• частота неизвестна — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения метаболизма и питания:

• нечасто — анорексия, снижение аппетита.

Психические нарушения:

• часто — бессонница;
• нечасто — тревожность, нервозность³;
• частота   неизвестна   —   психотические   расстройства,    спутанность сознания⁵, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушения со стороны нервной системы:

• часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса;
• нечасто — потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость⁵, тремор;
• частота неизвестна — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• нечасто — головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах;
• частота неизвестна — потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца:

• нечасто — остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT, экстрасистолы¹, ощущение сердцебиения;
• частота неизвестна— пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Нарушения со стороны сосудов:

• часто — вазодилатация¹;
• частота неизвестна -кровотечения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• нечасто — астма¹, носовое кровотечение², эмболия сосудов легких¹.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе;
• нечасто — эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм;
• частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени;
• нечачастота неизвестнасто — холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, ACT, ГГТ⁴;
• частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — сыпь, гипергидроз;
• нечасто— буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь³;
• частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, акне.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• нечасто -мышечные спазмы³, скелетно-мышечная ригидность¹, миалгия²;
• частота неизвестна -рабдомиолиз^2,5 (в некоторых сообщениях о возникновении рабдомиолиза кларитромицин применяли одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом), миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• нечасто — повышение креатинина в крови¹, повышение мочевины в крови¹;
• частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• очень часто — флебит в месте введения¹;
• часто — боль в месте введения, воспаление в месте введения¹;
• нечасто — недомогание⁴, лихорадка³, астения, боль в груди⁴, озноб⁴, утомление⁴.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

• нечасто -изменение соотношения альбумин-глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴;
• частота неизвестна -повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного размера. Не всегда возможно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом лекарственного препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более чем 1 миллиард пациенто-дней.

¹ нежелательные реакции только у порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий.

²  нежелательные реакции только у таблеток пролонгированного действия.

³  нежелательные реакции только у гранул для приготовления суспензии для внутреннего применения.

⁴  нежелательные реакции только у таблеток немедленного высвобождения.

⁵   см. описание отдельных нежелательных реакций

Описание отдельных нежелательных реакций

• При совместном приеме кларитромицина со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом было описано несколько случаев рабдомиолиза.
• Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.
• Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влиянии на центральную нервную систему (например, сонливость и спутанность сознания) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. При подозрении на усиление фармакологического влияния на ЦНС рекомендуется наблюдение за пациентами.
• Флебит в месте инъекции, боль и воспаление в месте инъекции являются специфическими нежелательными реакциями при внутривенном введении кларитромицина.
• Имеются редкие сообщения об обнаружении таблеток кларитромицина пролонгированного действия в стуле, многие из которых имели место у пациентов с анатомическими (включая илеостому или колостому) или функциональными желудочно-кишечными расстройствами с укороченным время транзита ЖКТ. В нескольких сообщениях остатки таблеток обнаруживались при диарее. Рекомендуется, чтобы пациенты, у которых наблюдается остаток таблеток в кале и нет улучшения их состояния, были переведены на другую форму кларитромицина (например, суспензию) или другой антибиотик.

Дети

Детям младше 12 лет следует назначать кларитромицин в виде суспензии.

Ожидается, что частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей будут те же, что и у взрослых.

Пациенты с ослабленной иммунной системой

У больных СПИДом и других пациентов с ослабленной иммунной системой, применявших высокие дозы кларитромицина в течение продолжительного периода для лечения микобактериальных инфекций, часто было трудно отличить нежелательные реакции, связанные с применением лекарственного препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000-2000 мг, наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и ACT в сыворотке крови.

Диспноэ, бессонница и сухость во рту встречались с меньшей частотой, сравнимой с таковой у пациентов, получавших 1000-2000 мг, но возникали в 3-4 раза чаще при приеме кларитромицина в суточной дозе 4000 мг.

У пациентов с нарушением иммунной системы при оценке лабораторных показателей учитывались параметры, существенно выходящие за границы нормы (т.е. за верхнюю и нижнюю границу нормы) для специальных тестов. С учетом данных критериев около 2-3% таких пациентов, получавших 1000-2000 мг кларитромицина в сутки, имели значительно повышенные уровни ACT и АЛТ и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. У более низкого процента пациентов в двух данных группах отмечались повышенные уровни азота мочевины крови. Несколько более высокая частота аномальных показателей для всех параметров, кроме лейкоцитов крови, отмечена у пациентов, получавших 4000 мг препарата в сутки.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Нежелательные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные средства применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин), основной метаболит кларитромицина, также обладает антибактериальной активностью. МПК этого метаболита эквивалентны или вдвое превышают значения МПК исходного соединения, за исключением МПК для H. influenzae, в отношении которого активность метаболита в 2 раза выше исходного соединения.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно против Н. pylori, активность кларитромицина при нейтральном рН выше, чем при кислом рН. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, рекомендованные Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (EUCAST) (от 01.01.2021, версия 11.0), которые разделяют организмы на чувствительные, умеренно резистентные и резистентные, представлены в таблице ниже.

Распространенность резистентности для отдельных видов может варьировать географически и с течением времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться с экспертом, когда местная распространенность резистентности такова, что целесообразность лекарственного препарата, по крайней мере для лечения некоторых видов инфекций, является сомнительной.

Чувствительность

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus,
• Streptococcus pneumoniae,
• Streptococcus pyogenes,
• Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Haemophilus influenzae,
• Haemophilus parainfluenzae,
• Moraxella catarrhalis,
• Neisseria gonorrhoeae,
• Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы:

• Mycoplasma pneumoniae,
• Chlamydophila pneumoniae.

Микобактерии:

• Mycobacterium leprae,
• Mycobacterium kansasii,
• Mycobacterium chelonae,
• Mycobacterium fortuitum, 
• Mycobacterium avium complex  (MAC),  которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

β-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина. Большинство  метициллин-  и  оксациллинрезистентых  штаммов  стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

• Streptococcus agalactiae,
• Streptococci (группы С, F, G),
• Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

• Bordetella pertussis,
• Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы:

• Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

• Clostridium perfringens,
• Peptococcus niger,
• Propionibacterium acnes.

Кларитромицин показывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий:

• Haemophilus influenzae,
• Streptococcus pneumoniae,
• Streptococcus pyogenes,
• Streptococcus agalactiae,
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis,
• Neisseria gonorrhoeae,
• H. pylori и
• Campylobacter spp.

Кларитромицин при приеме внутрь быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность после приема таблеток кларитромицина в дозе 250 мг составляет 50%.

При однократном приеме кларитромицина в дозе 500 мг наблюдается увеличение Тмах от 2 до 2,5 часов при одновременном приеме с пищей. Кроме того, увеличивая максимальные плазменные концентрации на 24%, прием пищи при этом не влияет на биодоступность кларитромицина. Пища не оказывает влияния на начало формирования метаболита 14-ОН-кларитромицина, как и на его максимальные плазменные концентрации, однако незначительно снижает степень образования метаболитов, выражающееся в уменьшении площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 11%. Таким образом, Кларилид может приниматься вне зависимости от приема пищи. У здоровых добровольцев при приеме кларитромицина после приема пищи максимальные плазменные концентрации достигались через 2-3 часа.

Кларитромицин и его метаболит, 14-ОН-кларитромицин, хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма. Нет данных о проникновении в цереброспинальную жидкость. Из-за высоких внутриклеточных концентраций тканевые концентрации обычно превышают плазменные. Примеры концентрации кларитромицина в тканях и сыворотке представлены в таблице ниже:

При приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов максимальная равновесная концентрация достигается через 3 дня и составляет приблизительно 1 мкг/мл, при приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8-12 часов — 3-4 мкг/мл.

Период полувыведения кларитромицина составляет 3-4 часа при приеме 250 мг каждые 12 часов, и увеличивается до 5-7 часов при приеме 500 мг кларитромицина каждые 8-12 часов.

Нелинейность фармакокинетики кларитромицина проявляется в незначительной степени при приеме его в рекомендуемой дозе 250 мг и 500 мг каждые 8-12 часов. При приеме кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов максимальная равновесная концентрация основного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, составляет 0,6 мкг/мл, период полувыведения — от 5 до 6 часов. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 8-12 часов максимальная равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина составляет около 1 мкг/мл, период полувыведения — от 7 до 9 часов. При приеме в обеих дозах максимальная равновесная концентрация данного метаболита достигается через 3-4 дня.

После приема 250 мг кларитромицина каждые 12 часов примерно 20% дозы выводится с мочой в виде кларитромицина, а после приема 500 мг каждые 12 часов экскреция кларитромицина в моче больше, примерно 30%. Для сравнения, после перорального приема 250 мг (125 мг/5 мл) суспензии каждые 12 часов, приблизительно 40% кларитромицина выводится с мочой. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и практически приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10-15% от дозы (250 мг или 500 мг каждые 12 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Максимальная равновесная концентрация кларитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Однако концентрация 14-ОН-кларитромицина ниже у пациентов с нарушением функции печени. Снижение образования активного метаболита как минимум частично компенсируется увеличением почечного клиренса кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика кларитромицина также была изменена у пациентов с нарушенной функцией почек.

Пациенты пожилого возраста

В ходе исследования, проводившегося в стационарных условиях с участием здоровых пожилых добровольцев в возрасте от 65 до 81 года, и получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, в равновесном состоянии Смах и AUC кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Эти изменения в фармакокинетике обусловлены известным возрастным ухудшением функции почек. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста частота возникновения нежелательных реакций по сравнению с молодыми пациентами не увеличивалась.

При исследовании острой токсичности на мышах и крысах средняя летальная доза была больше максимальной допустимой дозы для введения (5 г/кг).

В исследованиях при повторном введении токсичность была связана с дозой, продолжительностью терапии и видами исследуемых животных. Собаки были более чувствительны, чем приматы или крысы. Основные клинические признаки токсических доз включали рвоту, слабость, уменьшение потребления пищи и увеличение веса, слюноотделение, обезвоживание и гиперактивность. У всех видов животных основным органом-мишенью при использовании токсических доз являлась печень. Гепатотоксичность обнаруживалась ранним отклонением от нормы функциональных тестов печени. Прекращение приема препарата обычно приводило к возвращению результатов анализов к нормальному значению. К другим тканям, которые менее подвергались влиянию кларитромицина, относятся желудок, тимус и другие лимфоидные ткани и почки. В околотерапевтических дозах конъюнктивальная инъекция и слезотечение возникали только у собак. При большой дозе (400 мг/кг/день) у некоторых собак и обезьян развивалось помутнение и/или отек роговицы.

Исследования, проведенные на крысах при пероральных дозах до 500 мг/кг/день (самая высокая доза, связанная с явной почечной токсичностью), не продемонстрировали никаких доказательств неблагоприятного воздействия кларитромицина на мужскую фертильность. Эта доза соответствует эквивалентной дозе для человека, примерно в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе мг/м² для человека с массой тела 60 кг.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у самок крыс показали, что суточная доза 150 мг/кг/день (самая высокая испытанная доза) не оказывала неблагоприятного воздействия на менструальный цикл, фертильность, роды, количество и жизнеспособность потомства.

Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях K.Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьян Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта в самых высоких испытанных дозах, в 1,5, 2,4 и 1,5 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека для соответствующих видов.

Исследования фертильности и репродуктивные исследования у крыс никаких побочных эффектов не показали. Исследования тератогенности у крыс на лабораторных линиях K.Wistar и Sprague-Dawley, новозеландских белых кроликах и обезьян Cynomolgus не продемонстрировали никакого тератогенного эффекта. Однако еще одно подобное исследование у крыс линии Sprague-Dawley показало низкую (6%) заболеваемость сердечно-сосудистыми аномалиями, которые, по-видимому, стали результатом спонтанных мутаций генов. В двух исследованиях была зафиксирована разная частота (3-30%) возникновения расщепленного неба. Также у обезьян наблюдалась эмбриональная смертность, но только при использовании доз, которые были явно токсичны для матерей.

• Целлюлоза микрокристаллическая,
• натрия кроскармеллоза,
• повидон,
• тальк,
• магния стеарат,
• кремния диоксид коллиоидный,
• стеариновая кислота,
• оболочка Опадрай II (85F48105).

Состав оболочки Опадрай II (85F48105):

• поливиниловый спирт,
• частично гидролизованный,
• макрогол/полиэтиленгликоль,
• тальк,
• титана диоксид.

Не применимо

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

По 7, 10, 14, 20 таблеток, покрытых оболочкой, во флаконы из темного стекла, укупоренные крышками.

В каждый флакон вкладывают вату медицинскую гигроскопическую. Каждый флакон вместе с листком-вкладышем в пачке из картона.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

По рецепту врача.

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007,

г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

тел./факс:(+375 17) 220 37 16

Белмедпрепараты