Флустоп

Флустоп, 75 мг, капсулы.

Действующее вещество: осельтамивир

Каждая капсула содержит осельтамивир (в виде осельтамивира фосфата) 75,0 мг; вспомогательное вещество: лактоза безводная 155,8 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Узнать больше о действующем веществе

Капсулы твердые желатиновые, номер 0, корпус белого цвета, крышечка — оранжевого цвета. Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого с желтоватым оттенком цвета.

Лечение гриппа

У взрослых и детей старше 12 лет и при массе тела более 40 кг с типичными симптомами гриппа при массовом распространении вируса гриппа среди населения.

Эффективность выявлена в случаях, когда лечение было начато в течение 2-х дней с момента первого проявления симптомов. Данное указание основано на клинических исследованиях возникшего естественным образом гриппа, в основном гриппа А.

Профилактика гриппа:

• постконтактная профилактика у взрослых и детей старше 12 лет и при массе тела более 40 кг после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.
• должное использование Флустопа для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции. В исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от 12 лет, при массе тела более 40 кг, и старше.

Флустоп не заменяет вакцинации против гриппа.

Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решение относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов.

Взрослые и подростки 13 лет и старше

Лечение

Рекомендуемая доза для перорального применения составляет 75 мг осельтамивира два раза в день в течение 5 дней для подростков (13-17 лет весом >40 кг) и взрослых.
Лечение необходимо начинать как можно раньше, но не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика

Рекомендованная доза для профилактики гриппа после тесного контакта с больным гриппом составляет 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 10 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых. Лечение необходимо начинать как можно раньше, но не позднее 2 суток от момента контакта с больным.

Профилактика во время эпидемии в сообществе

Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии рекомендовано применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение срока до 6 недель.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печёночной недостаточностью не требуется. Исследования пациентов детского возраста с печёночной недостаточностью не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекция терапевтической и профилактической дозы не требуется. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин применение осельтамивира противопоказано. При клиренсе креатинина менее 60 мл/мин, в том числе и пациентам, находящимся на гемодиализе, данная лекарственная форма препарата Флустоп противопоказана к применению.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы, за исключением пациентов со средней и тяжелой степенями почечной недостаточности.

Пациенты с иммунодефицитом

Для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель.

Способ применения

Препарат предназначен для приема внутрь.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусами гриппа. Отсутствуют доказательства эффективности осельтамивира в отношении заболеваний, вызванных агентами, отличными от вируса гриппа.

Препарат Флустоп не является заменителем вакцины против гриппа. Применение Флустопа не должно влиять на определение лиц для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится только во время приема Флустопа. Флустоп следует применять для лечения и профилактики гриппа только при надежных эпидемиологических данных, подтверждающих факт циркуляции гриппа в популяции. Чувствительность циркулирующих штаммов гриппа к осельтамивиру очень вариабельна. Следовательно, медицинские работники, назначающие рецептурные препараты, должны учитывать наиболее свежую информацию о характере чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов к осельтамивиру при принятии решения об использовании Флустопа.

Сопутствующие тяжелые состояния

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов с любыми в достаточной степени тяжелыми или нестабильными медицинскими состояниями, при которых риск госпитализации рассматривается как неизбежный.

Пациенты с иммунодефицитом

Эффективность осельтамивира как для лечения, так и для профилактики гриппа у пациентов с иммунодефицитом не была четко установлена.

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира у пациентов, страдающих хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, не была установлена. У таких пациентов не отмечалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, получавшими лекарство и плацебо.

Тяжелая почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы при лечении и профилактике у взрослых и подростков (13- 17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нейропсихиатрические события

Нейропсихиатрические события во время приема осельтамивира отмечались у пациентов, больных гриппом, особенно у детей и подростков. Такие же события наблюдались также у пациентов, больных гриппом, не принимавших осельтамивир. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет поведенческих изменений и тщательно оценивать пользу и риск продолжения лечения для каждого пациента (см. раздел «Нежелательные реакции«).

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкая связываемость с белками плазмы и метаболизм, не зависящий от СУР450 и системы глюкуронидазы, предполагают, что клинически существенные взаимодействия посредством этих механизмов маловероятны.

Пробенецид

У пациентов с нормальной почечной функцией не требуется коррекция дозы при одновременном применении осельтамивира и пробенецида. Одновременное применение пробенецида, сильного ингибитора почечной тубулярной анионной секреции, приводит к приблизительно двукратному повышению концентрации активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Осельтамивир не имеет фармакокинетического взаимодействия с амоксициллином, который элиминируется тем же путем, и предполагается слабая конкуренция осельтамивира за этот путь выведения.

Почечная элиминация

Клинически существенные лекарственные взаимодействия, вовлекающие конкуренцию за почечную тубулярную секрецию маловероятны по причине известного профиля безопасности большинства этих веществ, особенностей элиминации активного метаболита (гломерулярная фильтрация и тубулярная анионная секреция) и из-за их механизмов экскреции. Все же следует быть осторожным при назначении осельтамивира пациентам, применяющим лекарства с узким терапевтическим интервалом, которые выделяются тем же путем (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Не было замечено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при применении осельтамивира вместе с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином или антацидами (гидроксидом магния и алюминия, а также карбонатом кальция), ремантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не больных гриппом).

Беременность

Заболевание гриппом связано с неблагоприятным развитием беременности и клиническим исходом для плода с риском тяжелых врождённых пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца. Большое количество данных о воздействии осельтамивира на беременных женщин из отчетов о постмаркетинговом наблюдении и обсервационных исследований (более 1000 исходов при применении во время первого триместра) не указывают ни на мальформативную, ни на фето/неонатальную токсичность осельтамивира.

Тем не менее, в одном обсервационном исследовании, где риск общего порока развития не увеличивался, результаты по тяжелым врожденным порокам сердца, диагностированным в течение первых 12 месяцев жизни не были однозначными. В этом исследовании доля пациентов с основными врожденными пороками сердца после воздействия осельтамивира во время первого триместра беременности, составляла 1,76% (7 новорожденных из 397 беременностей) по сравнению с 1,01% в популяции беременных женщин, которые не принимали осельтамивир (отношение шансов 1,75, 95% доверительный интервал 0,51- 5,98). Клиническая значимость этих результатов не совсем ясна, поскольку данные этого исследования имеют ограниченную мощность. Помимо этого, исследование было недостаточно масштабным, чтобы надежно оценить отдельные типы тяжелых пороков развития, более того женщины, принимавшие осельтамивир, и женщины, не принимавшие осельтамивир, не являются сравнимыми в полной мере, в частности, в отношении того, был ли у них грипп или нет.

В исследованиях на животных не выявлена репродуктивная токсичность.
Беременные женщины могут принимать Флустоп с учетом имеющихся данных по безопасности, патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа и состояния беременной женщины.

Кормление грудью

У крыс в период лактации осельтамивир и его активный метаболит осельтамивира карбоксилат выделялся с грудным молоком. Ограниченные данные о грудных детях, матери которых принимали осельтамивир, и о выделении осельтамивира с грудным молоком продемонстрировали, что осельтамивир и его активный метаболит были найдены в грудном молоке в очень низких дозах, которые ниже терапевтической дозы для младенца. Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и состояние матери, назначение осельтамивира может быть рассмотрено, если это принесет потенциальную пользу для кормящей матери.

Фертильность

На основании доклинических данных нет доказательств влияния Флустопа на мужскую или женскую фертильность

Не отмечено влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, но нарушение данных способностей может быть вызвано действием вируса гриппа на центральную нервную систему.

Общий профиль безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основывается на данных клинических исследований 6049 взрослых/подростков и 1473 пациентов детского возраста, получавших осельтамивир или плацебо для лечения гриппа, а также 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо (или без лечения) для профилактики гриппа. Дополнительно, 245 пациентов с иммунодефицитом (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа и 475 пациентов с иммунодефицитом (в т.ч. 18 детей, из них 40 на осельтамивире и 8 — на плацебо), получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

В исследованиях лечения гриппа у взрослых/подростков чаще описывались такие нежелательные реакции, как тошнота и рвота, в исследованиях профилактики — тошнота. О большинстве этих нежелательных реакций сообщалось однократно в первый или второй день лечения, и они самопроизвольно проходили в течение 1-2 дней. У детей в качестве нежелательной реакции чаще всего описывалась рвота. В большинстве случаев эти нежелательные реакции не приводили к прекращению лечения.

С момента начала продаж редко сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях осельтамивира: анафилактические и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминантный гепатит, нарушения функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихиатрические расстройства. (Подробно о нейропсихиатрических расстройствах см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Табличный список нежелательных реакций

Перечисленные в нижеприведенной таблице нежелательные реакции относятся к следующим категориям: очень частые (>1/10); частые (>1/100 и <1/10); нечастые (> 1/1000 и <1/100); редкие (>1/10000 и <1/1000); очень редкие (<1/10000). Нежелательные реакции добавлены в соответствующую категорию таблицы на основании комбинированного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика у взрослых и подростков

В исследованиях лечения и профилактики у взрослых и подростков нежелательные реакции, наиболее часто встречавшиеся при приеме рекомендованных доз (75 мг два раза в день в течение 5 дней и 75 мг один раз в день до 6 недель) был количественно схожим с таковым в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность дозирования в исследованиях профилактики (табл. 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции в исследованиях осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или во время постмаркетингового наблюдения.

Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях

Нарушения психики и нарушения со стороны нервной системы

Грипп может быть ассоциирован с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать такие события, как галлюцинации, делирий и необычное поведение, в некоторых случаях заканчивавшиеся фатальным исходом. Эти расстройства могут проявляться на фоне энцефалита или энцефалопатии, а также в отсутствие выраженного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, в постмаркетинговом периоде сообщалось о судорогах и делирии (включая такие симптомы, как помутнение сознания, спутанность сознания, необычное поведение, мания, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения), которые в очень редких случаях приводили к членовредительству или фатальному исходу. Об этих событиях сообщалось, главным образом, у детей и подростков; часто они начинались внезапно и быстро проходили. Роль осельтамивира в возникновении этих нарушений неизвестна. О таких нейропсихиатрических проявлениях сообщалось и у больных гриппом, которые не получали осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, в том числе гепатит и увеличение активности печеночных энзимов, у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Они охватывают случаи фульминантного гепатита/печеночной недостаточности с летальным исходом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей

Популяция, включенная в исследования лечения гриппа, состоит из здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пожилых пациентов и пациентов с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом, профиль безопасности у пациентов «группы риска» был схож с таковым у здоровых взрослых людей/подростков.

Пациенты с иммунодефицитом

Лечение гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом было оценено в двух исследованиях, в которых использовались стандартные дозы или высокие дозы (двукратные или трехкратные дозы) осельтамивира. Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в рамках данных исследований, соответствовал профилю, наблюдавшемуся в рамках предшествующих клинических испытаний, где осельтамивир использовали для лечения гриппа у пациентов с нормальным иммунитетом во всех возрастных группах (в остальном здоровых пациентов или пациентов «в группе риска» [т.е. имеющих сопутствующие заболевания органов дыхания и/или сердца]). У детей с иммунодефицитом наиболее часто сообщалось о возникновении рвоты (28 %).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 пациентов с иммунодефицитом профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был схожим с таковым, наблюдавшимся в клинических исследованиях профилактики препаратом осельтамивира.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом, профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был качественно схожим с таковым в остальном у здоровых детей.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь
220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29.

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

Сайт: УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Сообщения о передозировке осельтамивира были получены из клинических исследований и в ходе постмаркетингового мониторинга. В большинстве случаев сообщений о передозировке, о нежелательных явлениях не сообщалось.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой, были аналогичными по их природе и частоте с теми, которые наблюдались при применении осельтамивира в терапевтических дозировках и описаны в разделе «Нежелательные реакции».

Специфический антидот отсутствует.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы нейраминидазы.
Код АТХ: J05AH02

Осельтамивира фосфат является про-лекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором нейраминидазы вируса — гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in votro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах, аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.
Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (ІС50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0,1 нМ до 1,3 нМ, для гриппа В было 2,6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях ІС50 для гриппа В — вплоть до 8,5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ІТТ), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/нли респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка >37,8°С, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследование лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5,2 дня (95% доверительный интервал 4,9-5,5 дня) до 4,2 дня (95% доверительный интервал 4,0-4,4 дня; р<0,0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12,7% (135/1063) в группе плацебо до 8,6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (>65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0,0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир -14% (16/118) (р=0,5976).

Лечение гриппа при беременности

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/ смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3 года), у которых была лихорадка (>37,8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% — гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1,5 дня (95% доверительный интервал 0,6-2,2 дня; р<0,0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26,5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0,013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53,6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10,8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4,7% в группе плацебо (р=0,0148).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0,7 дня (95% доверительный интервал 0,1-1,6 дня; р=0,022) и продолжительность лихорадки (>37,8°С), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1,7 дня; р<0,001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом пациентов с иммунодефицитом включало в себя 151 взрослого пациента, 7 подростков и 9 детей для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом [SOT], пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSOT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток СD4+ <500 клеток/мм3, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов о гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов на протяжении 10 дней. Терапия проводилась в следующем режиме: стандартная доза (75 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (73 пациента, 4 подростка и 4 ребенка) или двойная доза (150 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (78 пациентов, 3 подростка и 5 детей) осельтамивира.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) у взрослых и подростков была схожа между группой приема стандартной дозы (103,4 часа [95 % СІ 75,4-122,7]) и группой приема двойной дозы (107,2 часа [95 % СІ 63,9-140,0]). TTRS у детей варьировала и интерпретация весьма ограничена в связи с небольшим размером выборки. Количество 10 пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8,2 % против 5,1 %). В группе подростков и детей только один пациент (подросток) в группе стандартной дозы перенес вторичную инфекцию (бактериальный синусит).

Было проведено исследование фармакокинетики и фармакодинамики у детей с тяжелой иммунной недостаточностью (<12 лет, п=30), получавших стандартную (75 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) либо тройную (225 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) дозу осельтамивира в течение адаптивного периода введения продолжительностью от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности периода вирусовыделения (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Вторичные бактериальные инфекции в группе стандартной дозы зарегистрированы не были, тогда как в группе тройной дозы сообщалось о вторичных бактериальных инфекциях у двух пациентов (бронхит и синусит).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих терапии для предупреждения 1 случая заболевания гриппом (number needed to treat — NNT).

Профилактика после контакта

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12,6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% доверительный интервал (ДИ) 6-16, р<0,0001]). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT — number needed to treat), составляло 10 (95% СІ 9-12) и 16 у всех участников исследования (ІТТ) (95% СІ 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции.

Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики до 7% (10/135) в группе получивших профилактику (62,7% уменьшение [95% ДИ 26,0-81,2; р=0,0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15,6-79,6; р=0,0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе получавших профилактику (64,4% уменьшение [95% ДИ 15,8-85,0; р=0,0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе получавших профилактику (80,1% уменьшение (95% ДИ 22,0-94,9; р=0,0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% СІ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ІТТ) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей — контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4,8%) в плацебо группе до 6/520 (1,2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение [95% ДИ 1,6-5,7; р=0,0006]) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50), В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4,4%) в группе плацебо до 1/276 (0,4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95% [ДИ 1,5- 6,6; р=0,0015]). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом

Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 — плацебо, 193 — осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых клеток [43 — плацебо, 44 — осельтамивир], пациенты с другими иммунодефицитными состояниями включены не были), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа, подтвержденного в культуре, и/или серологически (4-кратное увеличение титра антител). Частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2,9% (7/238) в группе плацебо и 2,1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2,3%-4,1 %; р=0,772).

Специальных исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к оселътамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был изучен в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от <1% у взрослых и до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, развитие резистентности к осельтамивиру чаще наблюдалось у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5 % (10/69) в группе приема стандартной дозы и у 2,7% (2/74) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными из исследований с участием взрослых пациентов без сопутствующих заболеваний, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы вирусом гриппа типа А и имели длительное распространение вируса.

Частота развития резистентности к осельтамивиру, наблюдавшаяся у детей с иммунодефицитом (в возрасте <12 лет), получавших осельтамивир в рамках двух исследований и прошедших оценку на предмет резистентности, составила 20,7 % (6/29). Из шести детей с иммунодефицитом, у которых была выявлена резистентность к осельтамивиру, возникшая после начала лечения, три пациента получали стандартную дозу и три пациента — высокую дозу (двойную или тройную дозу) лекарственного препарата/ Большинство из них страдали от острого лимфолейкоза и были в возрасте <5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства развития лекарственной устойчивости, связываемой с применением осельтамивира в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у пациентов с нормальным иммунитетом. В период 12-недельного профилактического применения препарата у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены в вирусах гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов с нормальным иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. У пациентов с иммунодефицитом и детей раннего возраста повышен риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения. Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией Н275У сезонных штаммов H1N1, стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году Н275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа Н1N1 в Европе. В 2009 году грипп Н1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно- кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

У человека средний объем распределения (Ѵss) активного метаболита равняется примерно 23 литрам.
Связывание активного метаболита с белками плазмы человека незначительно (около 3%).

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит осельтамивира карбоксилат под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Всосавшийся осельтамивир выводится, главным образом (>90%), путем превращения в активный метаболит осельтамивира карбоксилат. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6-10 часов.
Активный метаболит выводится полностью путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18,8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с нарушением функции почек

При назначении осельтамивира по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентам с различной степенью нарушения функции почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме — время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Эксперименты in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC активного метаболита не снижена.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита осельтамивира карбоксилата у пожилых пациентов (65 — 78 лет) на 25 — 35% выше, чем у взрослых пациентов в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличается от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется, в случае отсутствия у этих пациентов умеренных или тяжелых нарушений функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Дети

Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования осельтамивира, описанный в разделе «Режим дозирования и способ применения», приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения ДИ 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется.

Пациенты с иммунодефицитом

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что терапия осельтамивиром у взрослых и детей (в возрасте <18 лет) с иммунодефицитом приводит к увеличению ожидаемой экспозиции (с приблизительно 5 % до 50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широкого спектра безопасности активного метаболита коррекция дозы у пациентов на основании их иммунного статуса не требуется. Однако для пациентов с иммунодефицитом и нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы в соответствии с требованиями раздела «Режим дозирования и способ применения».

Результаты фармакокинетического и фармакодинамического анализа в рамках двух исследований с участием пациентов с иммунодефицитом указывают на отсутствие значимой дополнительной пользы при более высокой экспозиции, нежели достигаемая после введения стандартной дозы.

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Флустоп по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было.

В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека, и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15- 20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0,01 мг/сутки и 0,3 мг/сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

Содержимое капсулы:

• Повидон
• Лактоза безводная
• Кроскармеллоза натрия
• Тальк
• Магния стеарат
• Крахмал картофельный.

Состав оболочки капсулы:

• Желатин
• Титана диоксид (Е 171)
• Железа оксид красный (Е 172).

Не применимо.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

В защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ»
220141, г. Минск, ул. академика В.Ф. Купревича, д. 5, корп. 3, Республика Беларусь, тел./факс 8(017) 268-63-64

АКАДЕМФАРМ