Пульмовент® комби

Пульмовент® Комби, раствор для ингаляций (0,5 мг + 0,25 мг)/мл

1 мл раствора содержит в качестве действующих веществ 0,5 мг фенотерола гидробромида и 0,25 мг ипратропия бромида (в виде ипратропия бромида моногидрата -0,261 мг).

Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать в составе лекарственного препарата:

В 1 мл раствора для ингаляций содержится 0,1 мг консерванта бензалкония хлорида и 0,5 мг стабилизатора динатрия эдетата

Узнать больше о действующем веществе

Раствор для ингаляций.

Прозрачная бесцветная или почти бесцветная жидкость. Практически без запаха.

Лекарственный препарат Пульмовент® Комби показан для профилактики и купирования симптомов при хронических обструктивных заболеваниях дыхательных путей:

• бронхиальная астма аллергического и неаллергического (эндогенная) происхождения;
• астма физического напряжения;
• хронический обструктивный бронхит, осложненный или неосложненный эмфиземой. При необходимости   в   длительной   терапии   следует   назначать сопутствующую противовоспалительную терапию.

Режим дозирования

• Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) и дети старше 12 лет

Для купирования симптомов приступа бронхиальной обструкции в зависимости от его тяжести необходимая доза составляет 24-60 капель препарата (0,25 мг ипратропия бромида/0,5 мг  фенотерола  гидробромида —  0,625 мг  ипратропия  бромид а/1,2 5 мг фенотерола гидробромида).

В исключительно тяжелых случаях под медицинским наблюдением возможно применение лекарственного препарата в дозах до 96 капель (1 мг ипратропия бромида/2 мг фенотерола гидробромида).

Для профилактики приступов астмы физического усилия или при ожидаемом контакте с аллергеном за 10-15 минут до физической нагрузки или контакта с аллергеном рекомендуется использовать 2-5 капель препарата (0,021 мг ипратропия бромида/0,042 мг фенотерола гидробромида — 0,052 мг ипратропия бромида/0,104 мг фенотерола гидробромида).

При проведении вентиляции легких в качестве вспомогательного средства рекомендуемая доза   лекарственного   препарата   составляет    12   капель   (0,125 мг ипратропия бромида/0,25 мг фенотерола гидробромида).

• Дети в возрасте 6-12 лет включительно

Для купирования симптомов приступа, в зависимости от его тяжести, следует использовать 12-48 капель (0,125 мг ипратропия бромида/0,25 мг фенотерола гидробромида — 0,5 мг ипратропия бромида/1 мг фенотерола гидробромида) лекарственного препарата.

Для профилактики приступов астмы физического усилия или при ожидаемом контакте с аллергеном за 10-15 минут до физической нагрузки или до контакта с аллергеном рекомендуется использовать 2-5 капель (0,021мг ипратропия бромида/0,042 мг фенотерола гидробромида — 0,052 мг ипратропия бромида/0,104 мг фенотерола гидробромида) лекарственного препарата.

• Дети в возрасте до 6 лет

Имеется ограниченный опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола в данной возрастной группе. В связи с этим, применение лекарственного препарата у детей до 6 лет рекомендуется проводить под наблюдением медицинского персонала.

Рекомендуемая доза лекарственного препарата 2 капли (0,021 мг ипратропия бромида/0,042 мг фенотерола гидробромида) на 1 кг массы тела, максимально до 12 капель (0,125 мг ипратропия бромида/0,25 мг фенотерола гидробромида).

 Способ применения

Только для ингаляционного применения с использованием подходящего небулайзера. Не следует принимать раствор внутрь.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от степени тяжести приступа. На начальных этапах во время лечения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара).

Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в случаях, когда применение быстродействующих бета-агонистов в низких дозах оказывается недостаточно эффективным.

Лекарственный препарат Пульмовент® Комби может также применяться у пациентов при следующих обстоятельствах: при затруднениях в использовании комбинации ипратропия бромида и фенотерола в форме дозированного аэрозоля или при необходимости использования более высоких доз комбинации ипратропия бромида и фенотерола.

Необходимо начинать терапию лекарственным препаратом с минимальных рекомендованных доз. Следует производить корректировку дозы с учетом тяжести эпизода обострения и индивидуальных особенностей пациента, в том числе особенностей течения заболевания. Вдыхание лекарственного препарата должно быть прекращено при достижении достаточного облегчения дыхания.

При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 литров в минуту.

При проведении ингаляции оптимальное положение тела пациента сидя или стоя. В 1 мл лекарственного препарата содержится 24 капли раствора для ингаляций.

Приготовление раствора:

Для купирования симптомов обострения заболевания перед применением рекомендуемая доза раствора лекарственного препарата должна быть разбавлена физиологическим раствором (0,9% раствор натрия хлорида) до общего объема 3-4 мл.

Для профилактики астмы физического усилия или перед предполагаемым контактом с аллергеном рекомендуемую дозу лекарственного препарата следует разбавить в 2-3 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Лекарственный препарат Пульмовент® Комби нельзя разводить водой, в том числе дистиллированной.

Разбавлять раствор следует непосредственно перед каждым применением.

Полученный после разбавления раствор заливают в небулайзер и ингалируют до полного купирования симптомов обострения или до полного потребления готового раствора. Неиспользованные   остатки   готового   раствора   (разбавленного физиологическим раствором)   не   следует   хранить   для   повторного   использования,   их следует утилизировать.

Раствор для ингаляций Пульмовент® Комби можно применять с использованием различных моделей небулайзеров или других подходящих устройств для распыления лекарственных средств. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера. Продолжительность ингаляции можно контролировать объемом разбавления препарата физиологическим раствором.

Необходимо соблюдать инструкции по использованию небулайзера (или другого устройства для распыления лекарственных препаратов). Вводимая системная доза и доза для легких зависит от применяемого распылителя в небулайзере и может быть выше по сравнению с дозированным аэрозолем.

Пациенты с предрасположенностью к глаукоме должны быть предупреждены о принятии мер для защиты глаз: рекомендуется использовать для вдыхания лекарственного препарата мундштук: если применение мундштука невозможно, то можно использовать маску-распылитель, размер которой должен соответствовать размеру лица.

• Повышенная чувствительность к фенотерола гидробромиду и/или ипратропия бромиду, атропиноподобным веществам, а также к вспомогательным веществам лекарственного препарата.
• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
• Тахиаритмия

В редких случаях при вдыхании ипратропия бромида и/или фенотерола могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа, такие как крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, отек ротоглотки и другие аллергические реакции. Необходимо предупредить пациента, что, если при использовании лекарственного средства в домашних условиях в отсутствие медицинского наблюдения, возникает какой-либо из симптомов, относящихся к вышеперечисленным состояниям, следует немедленно прекратить применение лекарственного препарата и сразу же обратиться за медицинской помощью.

Как и другие лекарственные препараты для ингаляционного применения, Пульмовент® Комби может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, что может быть опасно для жизни.

Следует проинформировать пациента о необходимости быть настороженными в отношении первых признаков парадоксального бронхоспазма и о том, что в случае внезапного быстрого усиления одышки, следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.

Перед назначением лекарственного препарата Пульмовент® Комби следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как:

• сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• миокардит, либо другие тяжелые органические заболевания сердечно-сосудистой системы (особенно при наличии тахикардии);
• гипертиреоз;
• феохромоцитома.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы могут возникать при применении симпатомиметиков, включая лекарственный препарат Пульмовент® Комби. Сообщалось о редких случаях возникновения ишемии миокарда, связанной с применением бета-агонистов. Особое внимание следует уделять оценке таких симптомов, как одышка и боль в грудной клетке, поскольку они могут быть как легочной, так и сердечной этиологии. Следует проинформировать пациента, что в случаях возникновения боли в груди или любых других признаков ухудшения заболевания сердца на фоне применения лекарственного препарата Пульмовент® Комби и наличии сопутствующих заболеваний со стороны сердца (например, ишемическая болезнь сердца, аритмия или выраженная сердечная недостаточность) необходимо обратиться к врачу.

Как и другие антихолинергические лекарственные препараты, Пульмовент® Комби следует назначать с осторожностью при наличии следующих сопутствующих заболеваний:

• предрасположенность к закрытоугольной глаукоме;
• ранее существовавшая обструкция мочевыводящих путей (например, гиперплазия предстательной железы или сужение шейки мочевого пузыря);
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность.

В редких случаях сообщалось о возникновении осложнений со стороны органа зрения (а именно о мидриазе, повышении внутриглазного давления, закрытоугольной глаукоме и боли в глазах), когда ипратропия бромид в составе как монокомпонентного, так и комбинированного (в сочетании с бета2-агонистами) распыляемого лекарственного средства вступает в контакт с глазами при его ингаляции. Признаки острой закрытоугольной глаукомы:

• боль или дискомфорт в глазу/глазах;
• затуманивание зрения;
• появление ореолов;
• появление цветных пятен перед глазами;
• покраснение глаз из-за сосудистой инъекции конъюнктивы и отека роговицы.

Следует проинформировать пациентов о правильном применении раствора с целью исключить попадание лекарственного средства в глаза. Необходимо использовать меры для защиты глаз при использовании лекарственного препарата Пульмовент® Комби. Следует проинформировать пациента, что при возникновении одного или нескольких симптомов, пациент должен немедленно обратиться за медицинской консультацией врача-специалиста (офтальмолога).

У пациентов с муковисцидозом при применении антихолинергических лекарственных препаратов, в том числе и ингаляционных, могут наблюдаться более частые нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Данный эффект обратим и исчезает после прекращения лечения.

Длительное применение лекарственного препарата:

• лекарственный препарат Пульмовент® Комби следует применять по мере необходимости у пациентов с астмой. У пациентов с легкой степенью хронической обструктивной болезни легких использование лекарственного препарата по требованию (при наличии симптомов обострения) может быть более предпочтительным, чем регулярное использование;
• для контроля воспалительного процесса в дыхательных путях и предотвращения ухудшения течения заболевания у пациентов с астмой или глюкокортикоид-чувствительной хронической обструктивной болезнью легких, следует помнить о необходимости добавления противовоспалительных лекарственных препаратов или увеличения их дозы.

Показателем обострения астмы является растущая потребность в лекарственных препаратах,   содержащих   бета2-агонисты,  для  купирования  симптомов бронхиальной обструкции, что может отражаться в увеличении частоты применения либо в увеличении дозы бета2-агонистов.

При прогрессировании заболевания и усугублении симптомов обструкции бронхов применение более высоких доз, чем рекомендованные ранее, лекарственных препаратов, содержащих бета2-агонисты, в течение длительного периода может быть нецелесообразным и потенциально опасным. В таких случаях следует пересмотреть тактику лечения пациента, а именно рассмотреть вопрос о назначении противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикоидами или скорректировать дозу/дозы уже применяемой противовоспалительной терапии и/или назначить дополнительные лекарственные препараты для предотвращения потенциально опасного для жизни обострения симптомов заболевания.

Также сообщалось о повышенном риске возникновения серьезных осложнений основного заболевания, в том числе с летальными исходами, при применении высоких и чрезмерно высоких доз р2-агонистов без адекватной противовоспалительной терапии. Причинно-следственные связи точно не установлены. Однако, недостаточная противовоспалительная терапия, по-видимому, играет решающую роль.

Лечение высокими дозами бета2-агонистов может привести к развитию тяжелой гипокалиемии и повышению уровня глюкозы в крови. Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия, особенно при его исходно низких концентрациях в сыворотке крови. Также следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови, в частности, у пациентов с сахарным диабетом.

Применение других симпатомиметических лекарственных препаратов в сочетании с лекарственным препаратом Пульмовент® Комби должно происходить под медицинским наблюдением.

У спортсменов использование лекарственного препарата в связи с наличием в его составе фенотерола может привести к положительным результатам тестов на допинг.

Дети

Имеется ограниченный опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола у детей в возрасте до 6 лет. В связи с этим, применение лекарственного препарата у детей в данной возрастной группе рекомендуется проводить под наблюдением медицинского персонала.

Вспомогательные вещества

В 24 каплях лекарственного препарата содержится 0,1 мг консерванта бензалкония хлорида и 0,5 мг стабилизатора динатрия эдетата. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Одновременное применение комбинации ипратропия бромида и фенотерола и других антихолинергических лекарственных препаратов в течение длительного периода времени не изучалось, поэтому не рекомендовано.

Некоторые другие препараты или классы препаратов, применяемые совместно с лекарственным препаратом Пульмовент® Комби, могут оказывать влияние на эффективность последнего.

Усиливают действие и/или увеличивают риск возникновения нежелательных реакций:

• другие бета-адреномиметики (при любом способе применения);
• другие антихолинергические   лекарственные   препараты   (при   любом способе применения);
• производные ксантина (например, теофиллин);
• противовоспалительные лекарственные препараты (кортикостероиды);
• ингибиторымоноаминооксидазы; _
• трициклические антидепрессанты;
• галогенизированные углеводородные анестетики (например, галотан, трихлорэтан, энфлуран), так как они могут усиливать воздействие на сердечно-сосудистую систему.
• Снижает эффективность комбинации ипратропия бромида и фенотерола:
• одновременное применение бета-адреноблокаторов.

Другие возможные реакции:

• гипокалиемия, вызванная применением бета2-агонистов, может быть усилена одновременным приемом производных ксантина, глюкокортикостероидов и диуретиков. Это следует учитывать в особенности при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей;
• гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, принимающих дигоксин. Кроме того, отрицательное влияние гипокалиемии на сердечный ритм может усиливать гипоксия. В таких случаях рекомендовано проводить мониторинг уровня калия в крови;
• комбинация ипратропия бромида с бета2-агонистом при попадании в глаза увеличивает риск развития глаукомы.

Фертильность

Клинические данные о влиянии ипратропия бромида и фенотерола в комбинации или по отдельности на фертильность отсутствуют. Данные доклинических исследований при воздействии каждого из компонентов по отдельности не выявили неблагоприятного воздействия на фертильность.

Беременность

Данные доклинических исследований наряду с клиническим опытом применения ипратропия бромида и фенотерола не выявили каких-либо нежелательных реакций во время беременности. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата во время беременности.

При применении препарата, особенно в III триместре беременности, следует учитывать способность фенотерола подавлять сократительную способность матки. В целом, для бета-адреномиметиков короткого действия не существует никаких доказательств относительно повышенного риска развития врожденных дефектов. Однако, применение бета₂-адреномиметиков в конце беременности или в высоких дозах может вызывать нежелательные реакции у новорожденных (тремор, тахикардия, колебания уровня глюкозы в крови, гипокалиемия).

Лактация

Данные доклинических исследований показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Нет данных о том, выделяется ли ипратропия бромид с грудным молоком при применении у человека, однако маловероятно попадание к младенцу ипратропия при грудном вскармливании при условии ингаляционного применения лекарственного средства.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата кормящей женщиной.

Влияние ипратропия бромида и фенотерола на способность управлять транспортными средствами или другими движущимися механизмами не изучалось.

Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими движущимися механизмами, поскольку в некоторых случаях могут возникать нежелательные реакции, такие как головокружение, тремор, расстройство аккомодации, мидриаз и помутнение зрения во время лечения ипратропия бромидом в комбинации с фенотеролом.

При возникновении данных нежелательных реакций пациентам следует избегать потенциально опасных работ и действий, таких как управление транспортными средствами или другими движущимися механизмами.

Многие из перечисленных реакций можно отнести к антихолинергическим и адренергическим эффектам комбинации ипратропия бромида и фенотерола. Как и другие лекарственные препараты для ингаляционного применения, Пульмовент® Комби может вызывать симптомы местного раздражения.

К наиболее часто сообщаемым нежелательным реакциям относятся: кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, ощущение сердцебиения, рвота, повышение систолического артериального давления и нервозность.

Перечень нежелательных реакций составлен по данным клинических исследований и постмаркетингового применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола. Частота    возникновения    нежелательных    реакций    оценивается    по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Симптомы

В зависимости от степени тяжести передозировки могут возникать нежелательные реакции, характерные для бета₂-адреномиметиков: ощущение прилива крови к лицу, сонливость, головная боль, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, артериальная гипотензия вплоть до шока, повышение артериального давления, беспокойство, боль в грудной клетке, возбуждение, возможно появление экстрасистол и выраженного тремора, особенно в пальцах, но также возможно и всего тела. Возможно развитие гипергликемии.

Возможные проявления со стороны желудочно-кишечного тракта включают тошноту и рвоту, особенно при проглатывании большого количества препарата. Зарегистрированы случаи развития метаболического ацидоза, а также гипокалиемии при применении фенотерола в дозах, превышающих рекомендуемые, утвержденные по показаниям для комбинации ипратропия бромида и фенотерола.

Симптомы передозировки ипратропия бромида, такие как сухость во рту, нарушение аккомодации, обычно слабо выражены в связи с низкой системной биодоступностью ипратропия при его ингаляционном применении.

Лечение

При передозировке комбинации ипратропия бромида и фенотерола или при подозрении на передозировку (при возникновении одного или нескольких из симптомов передозировки комбинации ипратропия бромида и фенотерола) следует немедленно прекратить применение лекарственного препарата и сразу же обратиться за медицинской помощью. Необходимо проводить мониторинг показателей кислотно-основного равновесия и электролитов крови.

Показано введение седативных лекарственных средств и транквилизаторов, в тяжелых случаях может потребоваться интенсивная поддерживающая терапия, включая госпитализацию.

Возможно использование бета-адреноблокаторов (предпочтительно бета1-адреноблокаторов) в качестве антидота фенотерола. Однако, при этом присутствует вероятность ухудшения бронхиальной проходимости, что требует тщательного титрования дозы лекарственного препарата у пациентов с астмой или ХОБЛ, из-за риска провокации выраженного бронхоспазма, который может оказаться смертельным.

Лекарственный препарат Пульмовент® Комби содержит два активных компонента, обладающих бронхолитическим эффектом: ипратропия бромид, который обладает антихолинергической активностью, и фенотерола гидробромид, бета-адреномиметик.

Ипратропия бромид — четвертичное аммониевое соединение с антихолинергическим (парасимпатолитическим) действием. В доклинических исследованиях было выявлено, что он подавляет вагусные рефлексы, противодействуя эффекту ацетилхолина -нейромедиатора, высвобождающегося блуждающим нервом.

Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, которое возникает в результате взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц бронхов. Высвобождению ионов кальция способствует система вторичных медиаторов, включающих инозитола трифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ). Расширение бронхов после ингаляционного введения ипратропия бромида обусловлено преимущественно его местным, а не системным действием. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерола гидробромид — симпатомиметик прямого действия, который избирательно стимулирует бета2-адренорецепторы при применении в дозах, которые находятся в терапевтическом диапазоне. Стимуляция бета1-адренорецепторов возникает при воздействии более высоких доз (например, для токолитического действия). Связывание бета₂-адренорецепторов активирует аденилатциклазу с помощью стимулирующего Gss-протеина, что в последующем приводит к повышению уровня цАМФ и активации протеинкиназы А. Последняя формирует белки-мишени в клетках гладкой мускулатуры. В свою очередь это приводит к фосфорилированию киназы легкой цепи миозина, блокированию гидролиза фосфоинозина и открытию кальций-активируемых быстрых калиевых каналов. Фенотерола гидробромид вызывает расслабление гладких мышц бронхов и сосудов и предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием таких факторов бронхоконстрикции, как гистамин, метахолин, холодный воздух и различные аллергены (реакции немедленного типа). На фоне воздействия фенотерола происходит ингибиция высвобождения веществ, вызывающих бронхоконстрикцию, и провоспалительных медиаторов из тучных клеток. Кроме того, было продемонстрировано увеличение мукоцилиарного клиренса после введения фенотерола (0,6 мг).

Более высокие концентрации фенотерола в плазме, которые могут быть достигнуты при пероральном или при внутривенном введении, подавляют сократительную способность матки. Также при воздействии более высоких доз наблюдаются метаболические эффекты: липолиз, гликогенолиз, гипергликемия и гипокалиемия (последнее вызвано повышенным поглощением ионов калия скелетной мускулатурой).

Бета-адренергические эффекты фенотерола в отношении миокарда, например, увеличение частоты сердечных сокращений и усиление сократимости миокарда, объясняются действием фенотерола на сосуды, стимуляцией бета₂-адренорецепторов сердца, а при приеме фенотерола в дозах, превышающих терапевтические, стимуляция бета1-адренорецепторов.

Как и при применении других бета-адренергических средств, сообщалось об удлинении интервала QTc. Для фенотерола, вводимого с помощью дозирующего ингалятора, данные эффекты были непостоянны и наблюдались при дозах, превышающих рекомендуемые. Однако, системное воздействие после введения комбинации (в виде раствора для ингаляций) с помощью небулайзеров было выше, чем при введении рекомендуемых доз с помощью дозирующего ингалятора. Клиническая значимость не установлена. Наиболее часто наблюдаемым эффектом бета-адреномиметиков является тремор. В отличие от действия на гладкую мускулатуру бронхов системные эффекты агонистов бета-адренорецепторов ассоциируются с развитием толерантности.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем реализации двух разных фармакологических механизмов. Указанные активные вещества дополняют друг друга, в результате чего усиливается спазмолитический эффект на мускулатуру бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для получения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адреномиметика, что позволяет подобрать эффективную дозу для каждого пациента при практическом отсутствии побочных эффектов.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида обусловлен местным действием в дыхательных путях. Следовательно, фармакодинамика бронходилатации не зависит от фармакокинетики активных ингредиентов лекарственного средства.

После ингаляции около 10-39% дозы лекарственного средства оседает в легких в зависимости от формы выпуска и методики ингаляции, а остальная часть дозы остается на мундштуке/маске небулайзера, оседает на структурах ротовой полости и в верхней части дыхательных путей.

Часть дозы, которая попала в легкие, быстро (в течение нескольких минут) попадает в кровоток. Часть раствора, осевшая в ротоглотке и на структурах полости рта, постепенно проглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт. Поэтому системное воздействие зависит как от пероральной, так и от легочной (ингаляционной) биодоступности.

Нет доказательств относительно того, отличается ли фармакокинетика обоих веществ в комбинации при одновременном применении от фармакокинетики каждого из веществ по отдельности.

Фенотерола гидробромид

Абсолютная биодоступность после приема внутрь низкая и составляет около 1,5%.

После ингаляции комбинации ипратропия бромида и фенотерола с помощью дозирующего ингалятора примерно 1% дозы фенотерола обнаруживается в форме свободного фенотерола в моче в течение 24 часов. Таким образом, общая системная биодоступность доз фенотерола гидробромида при его ингаляционном применении составляет около 7%.

Около 40% фенотерола связывается с белками плазмы крови. Фенотерол и его метаболиты не проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Ипратропия бромид

Исходя из этих данных, общая системная биодоступность после перорального и ингаляционного поступления ипратропия бромида составляет 2 и 7-28% соответственно. Проглоченная часть дозы ипратропия бромида не влияет значительно на системное воздействие лекарственного средства.

Фенотерола гидробромид

После внутривенного (в/в) введения фенотерол обнаруживается в течение 24 часов в моче в свободном (около 15% от введенной дозы) и в конъюгированном состоянии (около 27% от введенной дозы).

Распределение фенотерола в плазме крови после в/в введения происходит в соответствии с трехкамерной фармакокинетической моделью, где терминальный Т1/2 составляет около 3 ч. По данной трехкамерной модели кажущийся объем распределения фенотерола в состоянии равновесия (Vd_SS) составляет около 189 л (около 2,7 л/кг).

Ипратропия бромид

Кинетические параметры, характеризующие распределение ипратропия, рассчитаны исходя из плазменных концентраций ипратропия бромида после внутривенного введения. Отмечают быстрое двухзфазное снижение концентрации вещества в плазме крови. Кажущийся объем распределения в состоянии равновесия равен примерно 176 л (около 2,4 л/кг). Менее 20% ипратропия бромида связывается с белками плазмы крови. Данные доклинических исследований на мышах и собаках показали, что ипратропий, являясь четвертичным амином, не проникает через ГЭБ.

Фенотерола гидробромид

Часть дозы, которая поступает внутрь, подвергается метаболизму до сульфатных конъюгатов.

Ипратропия бромид

После внутривенного введения около 60% дозы метаболизируется преимущественно в печени путем окисления.

Фенотерола гидробромид

Общий клиренс фенотерола составляет 1,8 л/мин, а почечный — 0,27 л/мин.

Ипратропия бромид

Кумулятивная почечная экскреция (0-24 ч) ипратропия (исходного соединения) составляет около 46% от исходной дозы, введенной внутривенно, менее 1% — после перорального приема и около 3-13% — после ингаляционного применения с помощью дозирующего ингалятора.

T1/2 конечной элиминационной фазы составляет около 1,6 ч. Общий клиренс ипратропия -2,3 л/мин, почечный клиренс — 0,9 л/мин.

Исследования токсичности однократных доз комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида в соотношении 1:2,5 (соответственно) у мышей и крыс после перорального, внутривенного и ингаляционного введения показали низкую острую токсичность. В сравнении с исследованиями острой токсичности отдельных активных компонентов значения LD50 комбинации обоих веществ больше определяются ипратропия бромидом, чем фенотеролом, без признаков потенцирования. Исследования токсичности повторных доз комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида проводили на крысах (при пероральном и ингаляционном путях введения) и на собаках (при внутривенном и ингаляционном введении). Исследования длились до 13 недель. Были выявлены лишь незначительные токсические эффекты при воздействии доз, которые создают концентрации в крови, в несколько сотен раз превышающие концентрации компонентов комбинации, возникающие при использовании рекомендованных доз для терапевтического применения у человека. Обнаружены шрамы на левом желудочке только у одного животного при воздействии наивысших исследуемых доз действующих веществ в комбинации при внутривенном введении в исследовании на собаках, которое длилось 4 недели.

В исследовании на крысах длительностью 13 недель при пероральном введении комбинации активных веществ и в исследовании на собаках длительностью также. 13 недель при ингаляционном воздействии комбинации не было выявлено токсических эффектов, которые могли бы быть более выраженными, чем те, которые возникали при воздействии каждого из компонентов по отдельности.

Не было выявлено доказательств усиления токсичности при применении комбинации активных веществ по сравнению с токсичностью каждого из компонентов по отдельности. В исследованиях на крысах и кроликах при ингаляционном воздействии комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида, также как и при ингаляционном введении каждого из компонентов по отдельности, не было выявлено доказательств тератогенного потенциала. Вместе с этим, при пероральном введении фенотерола гидробромида в дозах более 25 мг/кг/сутки кроликам и более 38,5 мг/кг/сутки мышам наблюдалась повышенная частота возникновения пороков развития.

Наблюдаемые пороки развития рассматриваются как классовый эффект бета-адреномиметиков. Рождаемость у крыс не снижалась при пероральном воздействии доз до 90 мг/кг/сутки ипратропия бромида и до 40 мг/кг/сутки фенотерола гидробромида.

Исследования генотоксичности комбинации обоих компонентов не проводились. Исследования in vitro и in vivo показали, что ни ипратропия бромид, ни фенотерола гидробромид не обладают мутагенным потенциалом.

Исследования канцерогенности комбинации обоих компонентов не проводились. Многолетние исследования с введением ипратропия бромида мышам и крысам не выявили канцерогенного потенциала. Фенотерола гидробромид также изучали на предмет канцерогенности при пероральном введении мышам в течение 18 месяцев и крысам в течение 24 месяцев, а также при ингаляционном введении крысам в течение 24 месяцев. При воздействии пероральных доз 25 мг/кг/сутки у мышей наблюдалось повышение частоты развития лейомиом матки с различной митотической активностью и у крыс -повышение частоты развития мезовариальных лейомиом. Данные результаты представляют собой известные эффекты, вызванные локальным действием бета-адреномиметиков на клетки гладкой мускулатуры матки мышей и крыс. Данные результаты могут быть объяснены фармакодинамическими эффектами бета-адреномиметиков на бета-рецепторы гладких мышц матки грызунов, поэтому не применимы к человеку. Кроме того, нет эпидемиологических данных, свидетельствующих о том, что при терапевтическом применении у людей могут возникать схожие канцерогенные эффекты. Все другие обнаруженные неоплазии часто возникают спонтанно у тех видов животных, на которых проводились исследования, и не было выявлено статистически значимого увеличения заболеваемости в результате лечения фенотерола гидробромидом.

• Натрия хлорид
• Динатрия эдетат
• Бензалкония хлорид
• Хлористоводородная кислота концентрированная
• Вода очищенная

Не применимо.

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Приготовленный раствор следует сразу использовать, остатки приготовленного раствора не хранить.

Неиспользованный приготовленный раствор следует утилизировать.

После вскрытия флакона хранить не более 6 месяцев

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25°С.

По 20 мл во флаконы из литого коричневого стекла: флаконы-капельницы объемом 25 мл, укупоренные крышкой винтовой в комплекте с кольцом первого вскрытия/капельницей. Каждый флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Нет особых требований.

Без рецепта

ООО «Фармтехнология»

220024, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Корженевского, 22

Телефон/факс: +375 17 309 44 88, e-mail: ft@ft.by.

Фармтехнология