Дексаметазон (СОАО «Ферейн»)

Дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл

Каждая ампула объемом 1 мл содержит:

• Действующее вещество:

дексаметазона фосфат — 4,0 мг, в виде дексаметазона натрия фосфата — 4,37 мг, что эквивалентно 3,32 мг дексаметазона.

• Вспомогательные вещества с известным действием: 

1 мл раствора для инъекций содержит 0,6 мг или 0,026 ммоль натрия.

Узнать больше о действующем веществе

Раствор для инъекций.

Прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Дексаметазон назначается внутривенно или внутримышечно в экстренных случаях, или когда пероральное лечение невозможно.

Эндокринные расстройства:

• заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) недостаточности коры надпочечников (кроме надпочечниковой недостаточности, при которой применяется кортизон или гидрокортизон в связи сильным минералокортикоидным действием);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• подострый тиреоидит и тяжелые формы лучевого тиреоидита.

Ревматические заболевания: (в качестве переходной терапии в течение времени, когда основная терапия еще не эффективна, а также терапии пациентов, у которых нестероидные противовоспалительные препараты оказывают неудовлетворительное обезболивающее и противовоспалительное действие)

• ревматоидный артрит (включая ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (легкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты.

Кожные заболевания:

• пузырчатка;
• тяжелая форма мультиформной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона);
• эксфолиативный дерматит;
• буллезный герпетиформный дерматит;
• экссудативная эритема (тяжелые формы);
• узловая эритема;
• себорейный дерматит (тяжелые формы);
• псориаз (тяжелые формы);
• крапивница (при отсутствии улучшения при стандартном лечении);
• фунгоидные микозы;
• дерматомиозит;
• склеродермия;
• отек Квинке.

Аллергические заболевания (не реагирующие на стандартную терапию):

• бронхиальная астма;
• контактный дерматит;
• атопический дерматит;
• сывороточная болезнь;
• аллергический ринит;
• повышенная чувствительность к лекарственным препаратам;
• крапивница после переливания крови.

Заболевания глаз:

• расстройства, угрожающие потерей зрения (острый центральный хориоретинит, неврит зрительного нерва), аллергические заболевания (конъюнктивит, увеит, склерит, кератит, ирит);
• системные иммунные нарушения (саркоидоз, височный артериит);
• пролиферативные изменения в орбите (эндокринные офтальмопатии, псевдоопухоль);
• симпатическая офтальмия;
• иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Системное или местное использование препарата (субконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Желудочно-кишечные расстройства:

• неспецифический язвенный колит (тяжелые обострения);
• болезнь Крона (тяжелые обострения);
• хронический аутоиммунный гепатит;
• реакции отторжения после трансплантации печени.

Болезни органов дыхания:

• саркоидоз (симптоматический);
• острый токсический бронхиолит;
• хронический бронхит и астма (в стадии обострения);
• фульминантный или диссеминированный туберкулез легких (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией):
• бериллиоз (гранулематозное воспаление);
• лучевая или аспирационная пневмония.

Заболевания крови:

• врожденная или приобретенная апластическая анемия;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичные тромбоцитопении у взрослых;
• эритробластопения;
• острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (только внутривенное введение; противопоказано внутримышечное введение).

Заболевания почек:

• иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек;
• индуцирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания:

• паллиативная терапия лейкоза и лимфомы у взрослых;
• острый лейкоз у детей;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Отек головного мозга:

• отек головного мозга из-за первичной или метастатической трепанации черепа или черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не реагирующий на стандартную терапию;
• шок у пациентов с надпочечниковой недостаточностью;
• анафилактический шок (вводить внутривенно после адреналина);
• перед операцией у пациентов с недостаточностью коры надпочечников или с подозрением на недостаточность коры надпочечников.

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19):

• дексаметазон назначается для лечения коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых и подростков (12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг), которые нуждаются в дополнительной терапии кислородом.

Другие показания:

• туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией);
• трихинеллез с неврологическими или миокардиальными проявлениями;
• кистозная опухоль из апоневроза или сухожилия (ганглия).

Показания к внутрисуставному введению дексаметазона или введению в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжелое воспаление отдельного сустава);
• анкилозирующий спондилоартрит (при отсутствии улучшения при стандартном лечении);
• псориатический артрит (олигоартикулярное поражение и тендосиновит);
• моноартрит (после удаления жидкости из сустава);
• артроз суставов (только синовит и экссудация);
• внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендосиновит, бурсит).

Местное введение (внутриочаговые инъекции):

• келоидные рубцы;
• гипертрофические, воспалительные и инфильтративные лихеноидные повреждения, псориаз, кольцевидная гранулема, склерозирующий фолликулит, дискоидная красная волчанка, саркоидоз кожи;
• локальная алопеция.

Режим дозирования

Доза устанавливается индивидуально в зависимости от заболевания, предполагаемой длительности лечения, переносимости препарата и ответа на лечение.

Парентеральное применение

Дексаметазон применяется парентерально в экстренных случаях, в случаях, когда пероральная  терапия  не  возможна  и  при  состояниях, указанных в главе «Показания к применению».

Раствор для инъекций назначается внутривенно или внутримышечно, или в виде внутривенных инфузий (на глюкозе или физиологическом растворе).

Рекомендуемые средние начальные суточные дозы для внутривенного или внутримышечного введения составляют 0,5-9 мг или более при необходимости. Первоначально доза дексаметазона принимается до достижения клинического ответа, затем дозу постепенно снижают до самого низкого уровня, при котором доза остается клинически эффективной. Если лечение высокими дозами продолжается более, чем несколько дней, то дозу следует снижать в течение нескольких последовательных дней или даже в течение более длительного периода времени.

Лечение COVID-19

Взрослые пациенты — 6 мг внутривенно один раз в день до 10 дней.

Дозирование для детей

Рекомендуемая доза для подростков 12 лет и старше — 6 мг внутривенно один раз в день до 10 дней.

Длительность лечения устанавливается в зависимости от клинического ответа и индивидуальных потребностей пациента.

Пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями печени и почек

Коррекция дозы не требуется.

Местное применение

Рекомендуемая однократная доза дексаметазона для введения внутрь сустава составляет 0,4-4 мг. Доза зависит от размера пораженного сустава. Обычная доза дексаметазона для крупных суставов составляет 2-4 мг и 0,8-1 мг для малых суставов. Внутрисуставное введение можно повторять через 3-4 месяца. Инъекции могут вводиться только от 3 до 4 раз в отдельно взятый сустав в течение жизни и не могут быть введены в более чем в два сустава одновременно. Более частое применение может привести к повреждению суставного хряща и некроза костей. Обычная доза дексаметазона  для введения  в суставную  сумку составляет 2-3 мг, во влагалище сухожилия — 0,4-1 мг и для сухожилий — 1-2 мг.

Для инъекции внутрь раны применяют такую же дозу дексаметазона, как и для внутрисуставного введения. Одновременно дексаметазон можно вводить не более чем в две раны. Рекомендуемые дозы для инфильтрации в мягкие ткани (периартикулярно) составляют 2-6 мг дексаметазона.

Дозирование для детей

Рекомендуемая доза для внутримышечного введения при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² поверхности тела, разделенная на три приема,  каждый третий день  или 0,008-0,01  мг/кг массы тела, или 0,2-0,3 мг/м² поверхности тела ежедневно.

По другим показаниям рекомендуемая доза составляет 0,02-0,1 мг/кг массы тела или 0,8-5 мг/м² поверхности тела каждые 12-24 часа.

Пожилые пациенты (старше 65 лет), пациенты с заболеваниями печени и почек

При назначении дексаметазона требуется особая осторожность и тщательное медицинское наблюдение пациентам старше 65 лет, пациентам с заболеваниями печени и почек.

Эквивалентные дозы кортикостероидов

Способ применения

Раствор можно вводить внутривенно (инъекционно или инфузионно с раствором глюкозы или физиологическим раствором       внутримышечно и местно (внутрисуставно, в пораженные участки кожи, в мягкие ткани).

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• острые вирусные, бактериальные и системные грибковые инфекции (без соответствующего лечения);
• синдром Кушинга;
• вакцинация с применением живой вакцины;
• одновременное использование дексаметазона и ритодрина во время родов, так как это может привести к смерти матери вследствие отека легких;
• внутримышечное применение противопоказано пациентам с тяжелыми гемостатическими нарушениями.

В ходе парентерального применения кортикоидов могут проявляться (хотя редко) аллергические реакции. Соответствующие мероприятия должны быть предприняты до начала лечения, принимая во внимание такую возможность (особенно у пациентов с анамнезом аллергической реакции на какие-либо лекарственные препараты).

У пациентов,  подвергаемых  длительному  лечению  дексаметазоном,  может появиться синдром отмены кортикоидов (также без заметных признаков недостаточности надпочечников) после прекращения терапии (лихорадка, выделения из носа, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боли в мышцах и суставах, рвота, потеря веса, слабость, а также частые судороги). Поэтому следует постепенно уменьшать дозу дексаметазона. Резкое прекращение приема препарата может привести к летальному исходу.

Если в ходе терапии или при отмене лекарственного препарата пациент подвергается сильному стрессу (травма, хирургическое вмешательство или тяжелая болезнь), то доза дексаметазона должна быть увеличена или назначается гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которые подверглись сильному стрессу после отмены длительного приема дексаметазона, прием дексаметазона должен быть возобновлен, поскольку индуцированная недостаточность надпочечников может персистировать в течение нескольких месяцев после отмены лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может маскировать признаки имеющейся или новой инфекции и признаки интерстициальной перфорации.

Дексаметазон может обострить течение системных грибковых инфекций, скрытого амебиаза и туберкулеза легких.

Пациентам с активным туберкулезом легких дексаметазон должен назначаться (в сочетании с противотуберкулезной терапией) только в случаях фульминантного или тяжелого диссеминированного туберкулеза легких. Пациенты с неактивным туберкулезом, которые принимают дексаметазон, или пациенты с положительной туберкулиновой реакцией должны получать химиопрофилактику.

Необходимо соблюдать особую осторожность и проводить тщательное медицинское наблюдение пациентов с остеопорозом, гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, диабетом, активной язвой желудка, свежим кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особое внимание следует уделять пациентам в первые недели после инфаркта миокарда, у больных с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, и пациентам старше 65 лет.

Во время лечения дексаметазоном может произойти обострение диабета или переход из латентной формы в форму клинических проявлений диабета.

Во время длительного лечения необходимо контролировать уровень калия в сыворотке.

Вакцинация живыми вакцинами  противопоказана во время лечения дексаметазоном. Иммунизация убитыми вирусными или актериальными вакцинами не приводит к ожидаемому повышению антител и не оказывает ожидаемое защитное действие. Дексаметазон обычно не назначают за 8 недель до и 2 недели после вакцинации.

Пациенты, получающие или принимающие высокие дозы дексаметазона в течение длительного времени, должны избегать контакта с больными корью; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

У пациентов с COVID-19 не следует прекращать прием системных кортикостероидов пациентам, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.

Требуется соблюдать осторожность у пациентов, выздоравливающих после недавнего хирургического вмешательства и перелома костей, так как дексаметазон может замедлять заживление ран и переломов.

Действие глюкокортикоидов потенцируется у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом. Внутрисуставное введение кортикостероидов может вызывать местные и системные эффекты. Частые внутрисуставные инъекции могут привести к повреждениям суставного хряща и некрозу костей.

Перед внутрисуставным введением синовиальная жидкость должна эвакуироваться из сустава и исследоваться (на возможную инфекцию). Следует избегать введение кортикостероидов в инфицированные суставы. Если после инъекции развилось септическое воспаление сустава, то необходимо начать соответствующее антибактериальное лечение.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо избегать нагрузки на суставы, в которые была выполнена инъекция, до полного разрешения воспалительного процесса. Не рекомендуется назначение инъекций в нестабильные суставы.

Кортикостероиды могут влиять на результаты аллергических кожных тестов.

В постмаркетинговом опыте применения у пациентов гематологическими злокачественными новообразованиями сообщалось о синдроме лизиса опухоли (TLS) после применения дексаметазона отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Пациенты с высоким риском возникновения TLS, такие, как пациенты с высокой пролиферативной скоростью, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим препаратам, должны тщательно контролироваться и принимать надлежащие меры предосторожности.

Нарушение зрения

Нарушение зрения может быть ассоциировано с системным и местным использованием кортикостероидов. Если у пациента наблюдаются такие симптомы, как  нечеткость  зрения  или  другие  зрительные  нарушения,  пациент  должен получить консультацию офтальмолога для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или такое редкое заболевание, как центральная серозная хориоретинопатия (CSCR), которые могут возникнуть после использования системных и местных кортикостероидов.

Феохромоцитомный криз

Сообщалось о феохромоцитомном кризе, который может быть фатальным, после введения системных кортикостероидов. Кортикостероиды следует назначать пациентам с подозрением или выявленной феохромоцитомой только после соответствующей оценки соотношения риска и пользы.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного введения кортикостероидов, включая дексаметазон, у недоношенных детей. В большинстве зарегистрированных случаев это было обратимо при прекращении лечения.

У недоношенных детей, получающих системную терапию дексаметазоном, следует проводить диагностическую оценку и мониторинг сердечной функции и структуры.

Дети

Дексаметазон применяется у детей и подростков только по строгим показаниям. Во время лечения дексаметазоном необходимо тщательно контролировать рост и развитие детей и подростков.

Недоношенные новорожденные

Имеющиеся данные свидетельствуют о долгосрочных негативных явлениях развития нервной системы после раннего лечения (< 96 часов) недоношенных детей с хроническим заболеванием легких при исходных дозах 0,25 мг/ кг два раза в день.

Особая информация о некоторых ингредиентах препарата

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу не содержит натрия.

Одновременное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Действие дексаметазона снижается при одновременном назначении препаратов, активирующих фермент СУР3А4 (например, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или повышающих клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглутетимид), поэтому в этих случаях необходимо повышение дозы дексаметазона.

Взаимодействие между дексаметазоном и вышеперечисленными препаратами может искажать результаты дексаметазоновых супрессивных проб. Если пробы с дексаметазоном должны проводиться во время терапии одним из перечисленных препаратов,  это  взаимодействие должно учитываться при интерпретации результатов проб.

Одновременное применение дексаметазона и ингибиторов изофермента СУР 3А4 (например, кетоконазол, макролидные антибиотики) может привести к увеличению концентрации дексаметазона в крови.

Одновременное применение препаратов, которые метаболизируются СУР 3А4 (например, индинавир, эритромицин) может увеличивать их клиренс, что может сопровождаться снижением их сывороточных концентраций.

За счет ингибирования фермента СУР 3А4 кетоконазол может повышать плазменные концентрации дексаметазона. С другой стороны, кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикоидов в надпочечниках, поэтому, при снижении дозы дексаметазона может развиться надпочечниковая недостаточность.

Ожидается, что совместное применение с ингибиторами СУР 3А, включая содержащие кобицистат лекарственные препараты, повысит риск системных нежелательных реакций. Данных комбинаций следует избегать, если польза не превышает повышенный риск возникновения системных нежелательных реакций кортикостероидов, и в этом случае пациентов следует наблюдать на предмет возникновения нежелательных реакций системных кортикостероидов.

Дексаметазон снижает терапевтический эффект гипогликемических препаратов, антигипертензивных препаратов, празиквантела и натрийуретиков (доза этих препаратов должна увеличиваться), но он потенцирует активность гепарина, альбендазола и калийсберегающих диуретиков (при необходимости доза этих препаратов должна уменьшаться).

Дексаметазон может изменять действие антикоагулянтов кумаринового ряда; поэтому во время одновременного применения рекомендуется более частый контроль протромбинового времени.

Совместное применение высоких доз глюкокортикоидов  и  агонистов  бета2-рецепторов повышает риск развития гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией отмечается повышенная аритмогенность и токсичность сердечных гликозидов.

Антациды снижают абсорбцию дексаметазона в желудке. Не изучалось влияние совместного применения дексаметазона с пищей или алкоголем; однако, не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами и пищей с высоким содержанием натрия. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикоиды ускоряют почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь терапевтической концентрации салицилатов в сыворотке. Следует соблюдать осторожность пациентам, которым постепенно была снижена доза кортикостероидов, так как могут возникнуть повышение концентрации салицилатов в сыворотке и салицилатная интоксикация.

При совместном приеме с пероральными противозачаточными препаратами, период полувыведения глюкокортикоидов может увеличиваться, что усиливает их биологическое действие и повышает частоту нежелательных реакций.

Во время родов противопоказано совместное применение ритодрина и дексаметазона, поскольку это может привести к смерти матери по причине отека легких.

Совместное применение дексаметазона и талидомида может вызывать токсикодермальный некролиз.

Взаимодействия с возможным благоприятным терапевтическим эффектом

Совместное применение дексаметазона и метоклопромида, дифенилгидрамина, прохлорперазина или антагонистов рецептора 5-НТ3 (серотонин или 5-гидрокситриптамин рецепторов типа 3, такие как ондансетрон или гранисетрон) является эффективным для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (цисплатин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил).

Беременность

Нельзя исключить вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка.

Препарат замедляет внутриутробное развитие плода. Дексаметазон должен назначаться беременным женщинам только в отдельных случаях, когда ожидаемая польза для матери оправдывает риск для плода. Особую осторожность следует соблюдать при преэклампсии.

Согласно общим рекомендациям по лечению глюкокортикоидами, во время беременности должна применяться наименьшая эффективная доза для контроля основного заболевания. Дети, матери которых во время беременности длительное время принимали высокие дозы кортикостероидов, должны находиться под тщательным наблюдением, в связи с возможной надпочечниковой недостаточностью. Глюкокортикостероиды проникают через плаценту, и могут достигать высоких концентраций в организме плода. Дексаметазон менее интенсивно метаболизируется в плаценте, по сравнению, например, с преднизоном, поэтому у плода могут определяться высокие концентрации дексаметазона. Терапевтические дозы глюкокортикоидов могут повышать риск плацентарной недостаточности, маловодия, задержки роста и развития плода или внутриутробной гибели, повышать количество лейкоцитов (нейтрофилов) у ребенка, а также, риск развития надпочечниковой недостаточности.

У животных наблюдались тератогенные эффекты. Введение кортикостероидов беременным животным может вызвать аномалии развития плода, включая расщепление неба, внутриутробную задержку роста и влияние на рост и развитие мозга. Нет никаких доказательств того, что кортикостероиды приводят к увеличению числа врожденных аномалий, таких как расщепление неба/губы у человека.

Было рекомендовано вводить дополнительные дозы глюкокортикоидов во время родов женщинам, которые принимали кортикостероиды во время беременности. Когда родоразрешение затягивается или планируется кесарево сечение, в данный период рекомендовано внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после антенатального введения короткого курса кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Лактация

В небольших количествах глюкокортикоиды выделяются с грудным молоком. Поэтому матерям, принимающим дексаметазон, не рекомендуется кормление грудью, особенно при применении высоких физиологических доз (около 1 мг), так как это может привести к задержке роста плода и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Дексаметазон не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Нежелательные реакции представлены с указанием класса системы органов и указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥100, но < 1/10), нечасто (≥1000, но < 1/100), редко (≥10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Частота нежелательных эффектов зависит от дозы и продолжительности лечения.

Нежелательные реакции, связанные с кратковременным лечением

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — реакции повышенной чувствительности.

Эндокринные нарушения:

• часто — транзиторная надпочечниковая недостаточность.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса;
• нечасто — гипертриглицеридемия.

Психические нарушения:

• часто — психические расстройства.

Желудочно-кишечные нарушения:

• нечасто — пептические язвы и острый панкреатит.

Нежелательные реакции, связанные с длительным лечением

Нарушения со стороны иммунной системы:

• нечасто — снижение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

Эндокринные нарушения:

• часто — долгосрочная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — верхний тип ожирения.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — катаракта, глаукома.

Нарушения со стороны сосудов:

• нечасто — артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто — истончение и снижение тургора кожи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• часто — атрофия мышц, остеопороз;
• нечасто — асептический некроз костей.

Другие нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:                          

• редко — тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия   (как  и у других глюкокортикоидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Нарушения со стороны иммунной системы:   

• редко  — сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции;
• очень редко — ангиоэдема.

Нарушения со стороны сердца:

• очень редко — полифокальная желудочковая экстрасистолия, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесенного острого инфаркта;
• частота неизвестна — гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей.

Нарушения со стороны сосудов:

• нечасто — гипертоническая энцефалопатия.

Нарушения со стороны нервной системы:

• нечасто — отек сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль;
• очень редко — судороги.

Психические нарушения:

• нечасто — изменения личности и поведения, которые наиболее часто проявляются эйфорией, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия;
• редко — психоз.

Эндокринные нарушения:

• часто — недостаточность и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушения менструального цикла, гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания:

• часто — переход латентного сахарного диабета в клинически манифестный, повышение потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, повышенная экскреция калия;
• очень редко — гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Желудочно-кишечные нарушения:

• нечасто — тошнота, икота, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
• очень редко — эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорация желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• часто — мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани);
• очень редко — компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставного хряща и некроз кости (при частых внутрисуставных инъекциях).

Нарушения  со  стороны  кожи и подкожных тканей:

• часто  —  замедление заживления ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенное потоотделение, акне, подавление кожных реакций при проведении аллергологических тестов;
• очень редко — аллергический дерматит, крапивница, атрофия кожи и подкожной клетчатки.

Нарушения со стороны органа зрения:

• нечасто — повышение внутриглазного давления;
• очень редко — экзофтальм;
• частота неизвестна — хориоретинопатия, помутнение зрения.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

• редко — импотенция.

Общие нарушения и реакции вместе введения:    

• очень редко — отек, гиперпиrментация или гипопигментация кожи, атрофия кожи или подкожной клетчатки, неинфекционный абсцесс и покраснение кожи.

Симптомы и признаки синдрома отмены глюкокортикоидов

Если у пациентов, длительно принимающих глюкокортикоиды, быстро уменьшить дозу препарата, могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия и смерть. В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получал лечение.

При развитии тяжелых нежелательных реакций лечение следует прекратить.

Существуют редкие сообщения об острой передозировке или смерти из-за острой передозировки.

Передозировка, обычно проявляется только после нескольких недель применения чрезмерных доз и может вызвать большинство нежелательных эффектов, указанных в разделе Нежелательные реакции, прежде всего синдром Кушинга.

Известного специфического антидота нет. Лечение должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективны методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Механизм действия

Дексаметазон является синтетическим гормоном коры надпочечников (кортикостероид) с глюкокортикоидной активностью. Он обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, а также влияет на метаболизм, гомеостаз глюкозы и (посредством отрицательного эффекта обратной связи) секрецию гипоталамического рилизинг — гормона и адренокортикотропного гормона аденогипофиза.

До конца действие глюкокортикоидов еще не выяснено. В настоящее время имеется достаточно доказательств о механизме действия глюкокортикоидов на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существует две четко определенные рецепторные системы. Через глюкокортикоидные рецепторы кортикостероиды регулируют противовоспалительный и иммуносупрессивные эффекты и гомеостаз глюкозы; через минералокортикоидные рецепторы регулируют обмен натрия и калия, электролитный и водный баланс.

Глюкокортикоиды являются жирорастворимыми веществами и поэтому легко проникают в клетки-мишени через клеточные мембраны.

Связывание гормона с рецептором вызывает конформационные изменения рецептора и повышает его сродство к ДНК. Комплекс гормон-рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным участком молекулы ДНК, также известным как элемент глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор связывается с GRE или специфическими генами и регулирует транскрипцию матричной РНК (мРНК) (может ее усиливать или подавлять).  Вновь образованная  мРНК транспортируется к рибосомам, которые затем участвуют в образовании новых белков. В зависимости от типа клеток-мишеней и процессов, образование новых белков может как усиливаться (например, синтез тирозин-трансаминазы в клетках печени), так и подавляться (например, синтез IL в лимфоцитах). Поскольку рецепторы к глюкокортикоидам обнаруживаются во всех тканях, то реализация их действия осуществляется в большинстве клеток организма.

Влияние на метаболизм и гомеостаз глюкозы: дексаметазон, наряду с инсулином, глюкагоном и катехоламинами, регулирует накопление и расход энергии. В печени он стимулирует образование глюкозы из пирувата и аминокислот и образовании гликогена. В периферических тканях, в частности, в мышцах, уменьшает потребление глюкозы и мобилизует аминокислоты (из белков), которые являются субстратом глюконеогенеза в печени. Непосредственные эффекты на метаболизм жиров проявляются центральным перераспределением жировой ткани и усилением липолиза в ответ на воздействие катехоламинов. Через рецепторы в проксимальных канальцах почек дексаметазон стимулирует почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, подавляет образование и секрецию вазопрессина и улучшает способность почек экскретировать кислоты.

Посредством увеличения количества и сродства β-адренергическим рецепторам, которые передают положительные инотропные эффекты катехоламинов, дексаметазон непосредственно увеличивает сердечную сократимость и периферический сосудистый тонус.

В высоких дозах дексаметазон подавляет продукцию фибробластами коллагена I и III, а также гликозаминогликанов; за счет угнетения образования внеклеточного коллагена и матрикса замедляют заживление ран. Длительный прием высоких доз вызывает прогрессирующую резорбцию костной ткани как опосредованный эффект, и непосредственно уменьшает ее образование (стимулирует секрецию паратгормона и подавляет секрецию кальцитонина). Кроме этого, он приводит к отрицательному балансу кальция — уменьшает всасывание кальция в кишечнике и усиливает его выведение почками. Обычно это приводит к вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Действие на гипоталамус и гипофиз: дексаметазон оказывает в 30 раз более выраженное действие, чем эндогенный кортизол. Поэтому он является более мощным ингибитором секреции кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ).

В фармакологических дозах угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую      систему, способствует развитию вторичной надпочечниковой недостаточности. Недостаточность коры надпочечников может развиться уже на 5- 7 день введения дексаметазона в суточных дозах, эквивалентных 20-30 мг преднизона или через 30 дней терапии малыми дозами. После отмены короткого курса терапии (до 5 дней) высокими дозами функция коры надпочечников может восстановиться через одну неделю; после длительного курса нормализация наступает позже, обычно этот процесс занимает до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия коры надпочечников.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие: глюкокортикостероидов связано с их молекулярными и биохимическими эффектами. Молекулярный противовоспалительный эффект является результатом взаимодействия глюкокортикоидов с глюкокортикоидными рецепторами и изменения экспрессии ряда генов, которые регулируют образование множества информационных молекул, белков и ферментов, принимающих участие в процессе воспаления. Биохимические противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов являются результатом блокирования образования и функции гуморальных медиаторов простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов путем снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, что является результатом ингибирования активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазу опосредовано повышением концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы А2. Подавляющее действие на синтез простагландинов  и  тромбоксана  является  результатом снижения синтеза специфической мДНК, кодирующей образование циклооксигеназы. Кроме того, благодаря увеличению концентрации липокортина, дексаметазон также подавляет образование ПАФ. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение синтеза ТNF и IL-1.

Лечение COVID-19: исследование  RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 thERapY рандомизированная оценка терапии COVID-19) — это инициированное исследователем индивидуальное рандомизированное контролируемое открытое исследование с адаптивной платформой для оценки эффектов потенциальных методов лечения пациентов, госпитализированных с COVID-19. Исследование проводилось в 176 больницах Великобритании. Было рандомизировано 6425 пациентов, которые получали либо дексаметазон (2104 пациента), либо стандартное лечение (4321 пациент). 89 % пациентов имели лабораторно подтвержденную инфекцию SARS-CoV-2. При рандомизации 16 % пациентов проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) или экстракорпоральная мембранная оксигенация, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без нее), а 24 % не получали ни того, ни другого. Средний возраст пациентов составил 66,1±15,7 лет. 36 % пациентов составляли женщины. 24 % пациентов имели в анамнезе диабет, 27 % — сердечные заболевания и 21 % — хронические заболевания легких.

Первичная конечная точка: смертность через 28 дней была значительно ниже в группе дексаметазона, чем в группе стандартного лечения, летальный исход был у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациента (25,7 %), соответственно (относительный риск 0,83; 95 % доверительный интервал (ДИ), от 0,75 до 0,93; р <0,001). В группе дексаметазона частота летальных исходов была ниже, чем в группе стандартного лечения, среди пациентов, которым проводилась ИВЛ (29,3 % против 41,4 %; относительный риск, 0,64; 95 % ДИ, 0,51-0,81), а также у пациентов, получавших дополнительно кислород без ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; относительный риск 0,82; 95 % ДИ от 0,72 до 0,94). Явный эффект дексаметазона не наблюдался среди пациентов, которые не получали респираторную поддержку при рандомизации (17,8 % против 14,0 %; относительный риск 1,19; 95 % ДИ от 0,91 до 1,55).

Вторичные конечные точки: пациенты в группе дексаметазона имели более короткую продолжительность госпитализации, чем пациенты в группе стандартного лечения (медиана, 12 дней по сравнению с 13 днями), и большую вероятность выживания в течение 28 дней (относительный риск 1,48; 95 % ДИ 1,16, 1,90), за которыми следовали пациенты получавшие только кислород (относительный риск 1,15 %, 95 % ДИ 1,06-1,24) и отсутствие положительного эффекта у пациентов, не получавших кислород (относительный риск 0,96; 95 % ДИ 0,85-1,08).

* — относительные риски были рассчитаны для возраста с учетом исходов 28-дневной смертности и выпискам из госпиталя. Относительные риски были рассчитаны для возраста с учетом исходов искусственной вентиляции легких или смерти и их подкомпонентов.

** — исключенные из этой категории — это пациенты, которые были на искусственной вентиляции легких при рандомизации.

Безопасность

Было отмечено четыре серьезных нежелательных явления (СНЯ), связанных с исследуемым лечением: два СНЯ гипергликемии, одно СНЯ стероид­ индуцированного психоза и одно СНЯ — кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все события разрешены.

Анализы подгрупп

Распределение влияния Дексаметазона на 28-дневную смертность по возрасту и респираторной поддержке при рандомизации.

Распределение влияния Дексаметазона на 28-дневную смертность по респираторной поддержке при рандомизации и по хроническим заболеваниям в анамнезе.

После внутривенного применения дексаметазон фосфат достигает пика концентрации в плазме уже через 5 мин и через один час после внутримышечной инъекции. После местного применения в виде инъекции в сустав или мягкие ткани (раны), абсорбция несколько ниже, чем после внутримышечного введения. После внутривенного применения начало действия происходит быстро; после внутримышечного применения клинический эффект достигается через 8 часов. Действие  сохраняется  в  течение  длительного  времени:  17-28  дней  после внутримышечного применения, и 3 дня — 3 недели после местного применения.

Биологический период полувыведения дексаметазона составляет 24- 72 часа. В плазме и в синовиальной жидкости дексаметазона фосфат быстро превращается в дексаметазон.

Примерно 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Лишь незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками. Так как дексаметазон жирорастворимое вещество, он может проникать во вне- и внутриклеточное пространство.

В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) его эффекты обусловлены связыванием с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается с цитоплазматическими рецепторами. Распад происходит в месте его действия, т.е. в клетке.

В основном препарат подвергается метаболизму в печени, но также метаболизируется в почках и других тканях.

Выводится главным образом с мочой.

Нежелательные реакции дексаметазона с возможной значимостью для клинического применения наблюдались у животных при уровнях воздействия, сходных с клиническими уровнями воздействия.

Исследования острой токсичности показали низкую токсичность дексаметазона после перорального введения: значения LD₅₀ составляли >3 г/кг у крыс и 6,5 г/кг у мышей. Значения LD₅₀ при внутрибрюшинном и внутривенном введении у крыс составляли — 54 мг/кг и > 64 мг/кг соответственно, тогда как LD₅₀ при внутрибрюшинном введении у мышей составлял 410 мг/кг. Подкожное введение дексаметазона у мышей, крыс и кроликов давало значения LD₅₀ 4400 мг/кг, 14 мг/кг и 7 мг/кг соответственно. Клинические признаки токсичности после однократной дозы дексаметазона включали слезотечение, повышенную двигательную активность, диарею, потерю веса, тремор и судороги. Повторное введение дексаметазона у крыс приводило к уменьшению роста тела, изменению селезенки и веса тимуса, изменениям в крови, тогда как у кроликов вызывало некроз печени. Дексаметазон индуцировал гипертрофию миокарда у новорожденных крыс.

FDA классифицирует дексаметазон как категорию С для беременных женщин. Было показано, что препарат увеличивает частоту врожденных дефектов у многих экспериментальных видов животных. Исследования тератогенности выявили черепно-лицевые пороки развития, сердечные дефекты, расщелину неба, снижение веса плода, иммунодефицит, внезародышевые структуры. В исследованиях на животных расщелина неба наблюдалась у крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак и приматов; но не наблюдалась у лошадей и овец. В некоторых случаях эти отклонения сочетались с дефектами центральной нервной системы и сердца. У приматов применение приводило к воздействию на мозг. Более того, могла быть задержка внутриутробного развития. Все эти эффекты наблюдались при введении высоких доз.

Оценка генотоксичности дексаметазона с использованием анализов in vitro и in vivo показала, что препарат способен воздействовать на генетический материал; однако анализ Эймса для обнаружения мутагенного потенциала был отрицательным.

Результаты индивидуальных доклинических исследований показывают, что дексаметазон ингибирует рост раковых клеток и ангиогенез.

• глицерин;
• динатрия эдетат;
• динатрия фосфат дигидрат;
• вода для инъекций

Дексаметазон следует вводить внутривенно, путем инфузии с глюкозой или физиологическим раствором.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапрамом, доксорубицном, даунорубицином, идарубицином, гидроморфоном, ондансетроном, прохлорперазином, нитратом галлия и ванкомицином образуется осадок.

Приблизительно 16 % дексаметазона растворяется в 2,5 % растворе глюкозы и 0,9 % растворе NaCl с амикацином.

Некоторые лекарственные препараты, например, лоразепам следует смешивать с дексаметазоном в стеклянных бутылках, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама при хранении раствора в поливинилхлоридных пакетах при комнатной температуре в течение 3-4 часов падает ниже 90 %).

При смешивании с дексаметазоном некоторые лекарственные препараты, например, метараминол, в течение 24 часов развивают так называемую «медленно развивающуюся несовместимость».

Дексаметазон и гликопирролат: конечный рН раствора 6,4, что выходит за пределы стабильности.

Срок годности — 2 года.

С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать немедленно после первого вскрытия.

Хранить в оригинальной упаковке (пачка из картона) для защиты от света при температуре ниже 25 °С.

С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует использовать немедленно после первого вскрытия.

По 1 мл в ампулы стеклянные шприцевого наполнения.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной.

2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем и ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным помещают в пачку из картона коробочного.

При использовании ампул с насечками, кольцом разлома нож ампульный или скарификатор не вкладывают.

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Дексаметазон следует вводить внутривенно, путем инфузии с глюкозой или физиологическим раствором. Препарат может быть использован если раствор прозрачный и не содержит видимых частиц. Перед использованием контейнер должен быть проверен на наличие признаков повреждения, и не должно быть никаких видимых признаков загрязнения. Продукт предназначен только для одноразового использования

По рецепту врача.

Республика Беларусь

СОАО «Ферейн»

Адрес: 220014, r. Минск, пер. С.Ковалевской, 52А

Телефон/факс: +375 (17) 394-92-18

Электронная почта: office@ferane.by

Ферейн