Цефтриаксон

Цефтриаксон, 0,5 г и 1,0 г, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Действующее вещество: цефтриаксон 0,5 г или 1,0 г (в виде цефтриаксона натрие­вой соли).

Один флакон Цефтриаксона 0,5 г содержит 1,8 ммоль (-41,5 мг) натрия.

Один флакон Цефтриаксона 1,0 г содержит 3,6 ммоль (-83 мг) натрия.

Узнать больше о действующем веществе

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного вве­дения.

Почти белый или желтоватый кристаллический порошок для приготовления рас­твора для внутривенного и внутримышечного введения.

Цефтриаксон применяется для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных:

• бактериальные менингиты;
• негоспитальные и госпитальные пневмонии;
• острый средний отит;
• инфекции брюшной полости;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции костей и суставов;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Препарат может быть использован:

• для лечения обострения хронических обструктивных болезней легких у взрослых;
• для лечения диссеминированного боррелиоза Лайма ранней (II) и поздней (III) стадии у взрослых и детей, включая новорожденных с 15 дня жизни;
• для предоперационной профилактики хирургической инфекции;
• для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, которая предположительно связана с бактериальной инфекцией;
• в лечении пациентов с бактериемией, которая развилась при инфекциях, перечис­ленных выше.

Цефтриаксон можно назначать совместно с другими антибактериальными препара­тами, когда возможный диапазон этиологических факторов не соответствует спектру его действия. Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Доза зависит от типа, локализации и тяжести инфекции, чувствительности возбу­дителя, от возраста пациента и состояния функций его печени и почек.

Дозы, указанные в таблицах, приведенных ниже, являются рекомендованными до­зами для применения при этих показаниях. В особенно тяжелых случаях следует рассмат­ривать целесообразность назначения самых высоких доз из указанных диапазонов.

Новорожденные, грудные дети и дети в возрасте с 15-го дня жизни до 12 лет (<50 кг)

*При установленной бактериемии рассматриваются более высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении препарата в дозе более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препа­рата 2 раза в сутки.

Показания к применению у новорожденных, грудных детей и детей в возрасте с 15-го дня жизни до 12 лет (<50 кг), которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения лекарственного препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при от­сутствии эффекта от предшествующей терапии, может быть эффективно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

50 до 80 мг/кг массы тела в однократной дозе перед хирургической операцией.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза от 75 до 100 мг/кг массы тела один раз в сутки (максимально 4 г) в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Диссеминированная форма боррелиоза (ранняя (стадия II) и поздняя (стадия III))

50 до 80 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуется различная продолжительность курса лечения. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Новорожденные в возрасте 0-14 дней

Цефтриаксон противопоказан недоношенным новорожденным в возрасте до 41 неделя (гестационный возраст + хронологический возраст).

*При установленной бактериемии рассматриваются более высокие дозы из приведенного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу — 50 мг/кг массы тела.

Показания к применению у новорожденных в возрасте 0-14 дней, которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

В начале лечения острого среднего отита следует применять цефтриаксона в однократной внутримышечной дозе из расчета 50 мг/кг массы тела.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

20 до 50 мг/кг массы тела в однократной дозе перед хирургической операцией.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства

Взрослые и дети старше 12 лет (≥50кг)

* При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении дозы более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препарата 2 раза сутки.

Показания к применению у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет (> 50 кг), которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

Цефтриаксон можно применять внутримышечно в однократной дозе от 1 до 2 г. Ограниченные данные указывают, что в случае, когда течение заболевания тяжелое или стартовая терапия показала свою неэффективность, цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе от 1 до 2 г в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

По 2 г в однократной дозе перед хирургической операцией.

Гонорея

По 500 мг однократно, внутримышечно.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза составляет 500 мг до 1 г один раз в сутки, увеличенная при нейросифилисе до 2 г в сутки в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.                                                                             

Диссеминированная форма боррелиоза (ранняя (стадия II) и поздняя (стадия III)

По 2 г один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуется различная продолжительность курса лечения. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Длительность применения

Длительность лечения зависит от показаний и тяжести течения заболевания. Применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48 до 72 часов после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации бактерий.

Способ применения

Цефтриаксон следует применять в виде внутривенной инфузии в течение не менее 30 мин (предпочтительный способ введения), внутривенно струйно медленно в течение 5 мин или внутримышечно (глубокие инъекции).

Внутривенное струйное введение следует осуществлять в течение 5 мин предпоч­тительно в большие вены.

Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вво­дить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять более 60 мин, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.

Внутримышечное введение следует осуществлять путем глубокой инъекции в крупные мышцы, в одну мышцу вводить не более 1 г. Цефтриаксон следует вводить внут­римышечно в случаях, когда ввести препарат внутривенно нет возможности или внутри­мышечный путь введения является предпочтительным для пациента.

При внутримышечных инъекциях сразу же после укола следует оттянуть поршень шприца (не должна появляться кровь), чтобы убедиться, что игла не попала в кровенос­ный сосуд. Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы.

Цефтриаксон противопоказан новорожденным при необходимости введения препа­ратов кальция или кальцийсодержащих растворов из-за риска образования преципитатов цефтриаксон-кальция в легких и почках.

Из-за риска образования осадка для растворения цефтриаксона не следует исполь­зовать кальцийсодержащие препараты (раствор Рингера, раствор Хартмана).

Также возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может проис­ходить при смешивании препарата с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому не следует смешивать или одновре­менно применять цефтриаксон и растворы, содержащие кальций.

Для предоперационной профилактики хирургических инфекций цефтриаксон сле­дует вводить за 30-90 мин до операции.

Инструкция по приготовлению растворов для внутривенного и внутримышечного введения

Для внутримышечной инъекции 1 г растворяют в 3,5 мл воды для инъекций. Рас­твор следует вводить путем глубокой внутримышечной инъекции, не более 1 г в одну яго­дицу.

Концентрация для внутривенных инъекций: 100 мг/мл.

Для внутривенной инъекции растворяют 1 г цефтриаксона в 10 мл воды для инъек­ций.

Концентрация для внутривенных инфузий: 50 мг/мл.

Для приготовления раствора для инфузий следует растворить 2 г цефтриаксона в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, свободных от ионов кальция:

• 0,9 % раствор хлорида натрия;
• 0,45 % раствор хлорида натрия + 2,5 % раствор глюкозы;
• 5 % или 10 % раствор глюкозы;
• 6 % раствор декстрана в 5 % растворе глюкозы;
• 6-10 % гидроксиэтилированный крахмал.

В зависимости от концентрации внешний вид приготовленных растворов — про­зрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Учитывая возможную несовместимость, растворы, содержащие цефтриаксон, нель­зя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

• гиперчувствительность к цефтриаксону, другим цефалоспоринам;
• тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) на любой другой тип бета-лактамных антибактериальных препаратов (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе.

Цефтриаксон противопоказан:

• недоношенным новорожденным до возраста 41 неделя (гестационный возраст + хронологический возраст);
• доношенным новорожденным (до 28 дней жизни):

а)  при наличии гипербилирубинемии, желтухи, гипоальбуминемии или ацидоза, состояний, при которых возможно нарушение связывания билирубина*;

б) если им требуется (или может потребоваться) внутривенное введение кальция или содержащих кальций растворов из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.

* Исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснить билирубин из его связи с сывороточным альбумином, что увеличивает риск билирубиновой энцефало­патии у этих пациентов.

Реакции гиперчувствительности

Как и по поводу других бета-лактамных антибактериальных препаратов, поступали сообщения о серьезных и внезапных смертельных реакциях гиперчувствительности на цефтриаксон. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности лечение цефтриаксоном следует немедленно прекратить и начать проведение адекватных лечебных мероприятий. Перед началом лечения следует установить, имеются ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на цефтриаксон, на другие цефалоспорины или на другие бета-лактамы. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с нетяжелы­ми реакциями гиперчувствительности на другие бета-лактамные препараты в анамнезе.

Поступали сообщения о тяжелых кожных побочных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу, в связи с лечением цефтри­аксоном, однако, частота этих реакций неизвестна (см. раздел 4.8).

Реакция Яриша-Герксхаймера (JHR)

Некоторые пациенты с инфекциями, вызванными спирохетами, могут испытывать реакцию Яриша-Герксхаймера (JHR) вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Эта реакция обычно является самоограничивающимся состоянием или может контролиро­ваться симптоматическим лечением. При возникновении такой реакции лечение антибио­тиками прекращать не следует.

Взаимодействие с препаратами, содержащими кальций

Регистрировались сообщения о случаях со смертельным исходом вследствие осаж­дения кальций-цефтриаксон преципитатов в легких и почках у недоношенных и доношен­ных новорожденных в возрасте менее 1 месяца.

По меньшей мере, в одном из случаев цефтриаксон и кальций были введены в раз­ное время и с помощью разных капельниц. В имеющихся научных данных нет сообщений о подтвержденных внутрисосудистых преципитатах у больных, кроме новорожденных, получавших цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие продукты.

Исследования in vitro показали, что новорожденные имеют повышенный риск об­разования преципитатов цефтриаксона с кальцием по сравнению с другими возрастными группами.

У пациентов любого возраста цефтриаксон не следует смешивать или вводить од­новременно с кальцийсодержащими растворами, даже через разные инфузионные систе­мы или в разных местах инфузии. Тем не менее, пациентам старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие препараты можно вводить последовательно через разные инфузион­ные системы в разные вены или если инфузионные системы заменены или тщательно промыты между инфузиями физиологическим солевым раствором с целью предупрежде­ния преципитации. У пациентов, требующих продолжительной инфузии кальцийсодержащих препаратов для парентерального питания, следует рассматривать альтернативную антибактериальную терапию, не связанную с риском преципитации. Если использование цефтриаксона признано необходимым у пациентов, нуждающихся в непрерывном парен­теральном питании, допускается введение цефтриаксона и препаратов в разных инфузионных системах в разные вены. Кроме того, введение парентерального питания может быть приостановлено на время инфузии цефтриаксона.

Применение у детей

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей установлена для доз, описанных в разделе «Режим дозирования и способ применения». Исследования показали, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Применение цефтриаксона противопоказано у недоношенных и доношенных новорождённых с риском развития билирубиновой энцефалопатии.

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия наблюдалась у пациентов, полу­чавших цефалоспорины, включая цефтриаксон. О случаях тяжелой гемо­литической анемии, в том числе фатальных, сообщалось у взрослых пациентов и детей.

При развитии анемии при применении цефтриаксона необходимо исключить ане­мию, вызванную цефтриаксоном, и отменить препарат до установления этиологии ане­мии.

Долгосрочное лечение

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит/чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов

Сообщалось об ассоциированном с антибактериальным препаратом колите и псевдомембранозном колите в случае применения почти всех антибактериальных препаратов, включая цефтриаксон. Степень тяжести колита может варьировать от лёгкой до опасной для жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых наблюдается диарея во время или после лечения цефтриаксоном.

Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии цефтриаксоном и назначении специфического лечения Clostridium difficile. В данном случае не следует применять ле­карственные препараты, которые подавляют перистальтику.

Как и в случае применения других антибактериальных препаратов на фоне лечения цефтриаксоном могут отмечаться суперинфекции, вызванные нечувствительными микро­организмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

При применении цефтриаксона у пациентов с тяжелой почечной и печеночной не­достаточностью необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью препарата.

Вмешательство в серологическое тестирование

При применении препарата возможно искажение результатов серологических тес­тов. Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, вырабатывающимися против препаратов, результатом чего являет­ся ложноположительный тест Кумбса.

Препарат, как и другие антибиотики, может приво­дить к ложноположительным тестам на галактоземию.

Кроме того, нефер­ментные методы определения глюкозы в моче могут давать ложноположительные результаты, поэтому определение глюкозы в моче в период лечения цефтриаксоном следует проводить ферментными методами.

Антибактериальный спектр

Цефтриаксон обладает ограниченным спектром антибактериальной активности и его применение в качестве монотерапии при лечении определенных типов инфекции мо­жет быть недостаточно, кроме случаев, когда возбудитель уже определен. В случае полимикробных инфекций, когда в число предполагаемых возбудителей входят резистентные к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть необходимость при­менения дополнительных антибиотиков.

Билиарный лнтиаз

Во время лечения цефтриаксоном в желчном пузыре может образовываться осадок и затем определяться на УЗИ в виде затемнений. В случае выявления теней при ультра­звуковом исследовании желчного пузыря следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Тени, которые были обнаружены при эхо­графии желчного пузыря и ошибочно приняты за камни, более часто наблюдались при введении цефтриаксона в дозах 1 г в сутки и выше.

Особую осторожность следует соблюдать при использовании цефтриаксона у де­тей. У детей в проспективных исследованиях при внутривенном применении препарата наблюдалась разная частота образования преципитата, в некоторых исследованиях — более 30 %. Частота образования преципитата меньше при проведении медленной инфузии (20-30 мин).

Выпадение в осадок солей кальция цефтриаксона редко проявлялось симптомати­чески (боль, тошнота и рвота). В этих случаях рекомендуется симптоматическое лечение и прекращение введения цефтриаксона. Преципитация, как правило, является обратимой после прекращения применения цефтриаксона.

Билиарный застой

У пациентов, которым вводили цефтриаксон, описаны единичные случаи панкреа­тита, развившегося, возможно, вследствие обструкции желчевыводящих путей. Большинство из этих пациентов имели факторы риска застоя в желчевыводящих пу­тях, например лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полностью парентеральное пи­тание. Нельзя исключить активирующую или кофакторную роль цефтриаксона в образовании преципитата в желчи. Во время длительного лечения необходимо регулярно кон­тролировать картину крови. Не следует превышать установленные дозы.

Почечный литиаз

Сообщалось о случаях образования камней в почках, которые были обратимыми при прекращении применения цефтриаксона. В симптоматических случа­ях следует проводить сонографию. Применение цефтриаксона у пациентов с образовани­ем камней в почках в анамнезе или гиперкальциурией должно рассматриваться врачом на основании индивидуальной оценки риска и пользы.

Энцефалопатия

Были получены сообщения о развитии энцефалопатии при применении цефтриаксона, особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточно­стью или заболеваниями центральной нервной системы. При подозрении на цефтриаксон-ассоциированную энцефалопатию (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклонус, судороги), следует рассмотреть возмож­ность отмены цефтриаксона.

Содержание натрия

Один флакон Цефтриаксона 0,5 г содержит 41,5 мг (1,8 ммоль) натрия, что эквива­лентно 2,1 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрос­лых.

Один флакон Цефтриаксона 1,0 г содержит 83 мг (3,6 ммоль) натрия, что эквива­лентно 4,2 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрос­лых. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, находящихся на диете с низ­ким содержанием натрия.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном. Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.

Кальцийсодержащие разбавители, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, не следует использовать для восстановления Цефтриаксона или для дальнейшего раз­бавления восстановленного раствора для внутривенного введения, так как может образо­вываться осадок. Осаждение цефтриаксона-кальция может также произойти, когда цефтриаксон смешивается с растворами, содержащими кальций, в той же самой инфузионной системе для внутривенного введения. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внут­ривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные инфузии, содер­жащие кальций, такие как парентеральное питание через Y-коннектор. Однако у пациен­тов, кроме новорождённых, цефтриаксон и растворы, содержащие кальций, могут вво­диться последовательно друг за другом, если инфузионные системы тщательно промыва­ются между инфузиями совместимой жидкостью. Исследования in vitro с использованием плазмы крови взрослых и плазмы пуповинной крови новорожденных показали, что у но­ворожденных отмечался повышенный риск осаждения цефтриаксона-кальция.

Отсутствует информация о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными кальцийсодержащими препаратами или взаимодействиях между цефтриаксоном для внут­римышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного введе­ния или перорального приема).

Использование цефтриаксона с пероральными антикоагулянтами может увеличить антагонистический по отношению к витамину К эффект и риск кровотечений. Следует контролировать международное нормализованное отношение (MHO) во время и после ле­чения цефтриаксоном.

Аминогликозиды: существуют противоречивые данные о потенциальном повыше­нии нефротоксичности аминогликозидов при совместном использовании с цефалоспорином. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендуемый мониторинг концентра­ций аминогликозидов (и функций почек) в клинической практике.

Нарушения функций почек не наблюдались после одновременного применения больших доз цефтриаксона и сильнодействующих диуретиков (например, фуросемида).

Фертильность

Репродуктивные исследования не показали никаких доказательств неблагоприятно­го воздействия на мужскую или женскую фертильность.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. В экспериментальных иссле­дованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефтриаксона, но безопасность применения цефтриаксона у беременных женщин не установ­лена.

Во время беременности, особенно в первом триместре, Цефтриаксон следует на­значать только в том случае, если польза превышает риск.

Период лактации

Цефтриаксон выделяется в материнское молоко в низких концентрациях, при тера­певтических дозах цефтриаксона никакого воздействия на грудных детей не ожидается. Однако не исключается риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек у ново­рождённых детей. Следует также учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекраще­нии/воздержании от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать нежелательные эффекты (на­пример, головокружение), которые будут влиять на способность управлять машинами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспорт­ными средствами или другими механизмами.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях на цефтриаксон: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение концентрации печеноч­ных ферментов.

Данные для определения частоты побочных эффектов цефтриаксона были получе­ны в ходе клинических испытаний.

Для указания частоты использовалась следующая классификация: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, но < 1/10); нечасто (> 1/100, но < 1/100); редко (> 1/10000, но < 1/1000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии:

• нечасто: микоз половых путей;
• редко: псевдомембранозный колит;
• частота неизвестна: возможна суперинфекция различной локализа­ции, вызванная грибками или другими резистентными микроорганизмами.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• часто: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения;
• нечасто: гранулоцитопения, анемия, коагулопатия;
• частота неизвестна: агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• частота неизвестна: реакции гиперчув­ствительности, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, анафилактоидные реакции, реакция Яриша-Герксхаймера (частота неизвестна).

Нарушения со стороны нервной системы:

• нечасто: головная боль, головокруже­ние;
• редко: энцефалопатия;
• частота неизвестна: судороги.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• частота неизвестна: головокру­жение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средо­стения:

• редко: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто: неоформленный кал или диарея;
• нечасто: тошнота, рвота;
• частота неизвестна: стоматит, глоссит, панкреатит (возможно, вызванный обструкцией желчных протоков).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто: увеличение актив­ности ферментов печени в сыворотке крови (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);
• частота не­известна: ядерная желтуха, преципитация цефтриаксона кальциевой соли в желчном пу­зыре, гепатит, холестатический гепатит, обычно обратим после прекращения лечения цефтриаксоном.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто: аллергические кожные реакции, такие как макулопапулезная сыпь или экзантема;
• нечасто: зуд; редко: крапивни­ца;
• частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла /токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• редко: гематурия, глюкозурия;
• частота неизвестна: олигурия, преципитат в почках, преимущественно у детей от 3 лет, леченных высокими суточными дозами (80 мг/кг/сут и более) или общими дозами, превышающими 10 г, а также с другими факторами риска, такими как дегидратация или иммобилизация.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• нечасто: может развиваться флебит и боль в месте инъекции после введения, что можно минимизировать медленной инъекци­ей в течение не менее 2-4 мин;
• редко: отек, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные:

• нечасто: повышение уровня креатинина в сыворотке крови;
• частота неизвестна: ложноположительный тест Кумбса, ложноположительный тест на галактоземию, ложноположитель­ный тест при определении глюкозы в моче.

Описание отдельных реакций

Инфекции и инвазии

Сообщения о диарее после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile.

Тактика лечения должна включать введение адекватного количества жидкости и электролитов для восстановления водно-электролитного баланса.

Взаимодействие с кальцием

Редкие случаи тяжелых побочных реакций, иногда с летальным исходом, зарегист­рированы у недоношенных и доношенных новорожденных (в возрасте < 28 дней), кото­рым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. У них после вскрытия в лёгких и почках были обнаружены преципитаты цефтриаксон-кальциевой соли. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных является следствием малого объёма крови у них и более длительного, чем у взрослых, периода полувыведения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей старше 3 лет, получавших большие суточные дозы препарата (> 80 мг/кг/сутки), или при кумулятивной дозе свыше 10 г и имевших дополнительные факторы риска (ограни­ченное употребление жидкости, дегидратация, ограничение подвижности, постельный режим). Образование преципитатов может сопровождаться симптомами или быть асим-птомным, может приводить к почечной недостаточности и анурии. Исчезают после пре­кращения применения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриак­сона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в до­зах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспектив­ных исследований цефтриаксона, частота образования преципитатов при внутривенном введении была вариативной — в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20-30 минут) частота образования преципитатов снижа­лась. Образование преципитатов обычно протекает бессимптомно, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях ре­комендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения Цефтриаксона образование преципитатов обратимо.

Симптомы: при передозировке возможно развитие таких симптомов как тошнота, рвота, диарея.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Специфический антидот отсутствует.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты системного действия. Прочие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.

Механизм действия

Цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для па­рентерального введения. Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Отличается устойчивостью к действию большинства бета-лактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Клиническая эффективность против определенных возбудителей

Распространенность приобретенной устойчивости может изменяться географиче­ски и со временем для отдельных видов, поэтому при лечении тяжелых инфекций необхо­димо учитывать местную информацию о резистентности возбудителей к цефтриаксону.

Обычно чувствительные бактерии

Грамположительные аэробные бактерии

• Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину)^a
• Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)^a
• Streptococcus pyogenes (группа А)
• Streptococcus agalactiae (группа В)
• Streptococcus pneumoniae
• Зеленящие стрептококки

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Borellia burgdorferi
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainjluenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Treponema pallidum

Микроорганизмы, которые могут приобретать устойчивость

Грамположительные аэробные бактерии

• Staphylococcus epidermidis^b
• Staphylococcus haemolyticus^b
• Staphylococcus hominis^b

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli^c
• Klebsiella pneumoniae^c
• Klebsiella oxytoca^c
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Анаэробные бактерии

• Bacteroides spp.
• Fusobacterium spp.
• Peptostreptococcus spp.
• Clostridium perfringens

Микроорганизмы с видовой устойчивостью

Грамположительные аэробные бактерии

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробные бактерии

• Clostridium difficile

Прочие

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Legionella spp.
• Ureaplasma urealyticum

Примечание:

^a — все метициллин-устойчивые стафилококки устойчивы к цефтриаксону.

^b — резистентность > 50 % по меньшей мере в одном регионе.

^с — штаммы, продуцирующие бета-лактам азы расширенного действия, всегда резистентны.

Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечно­го введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 ч после введения. Площади под кривыми время-концентрация в плазме крови после внутривенного и внут­римышечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100 %.

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации значительно выше минимальных ингибирующих концентраций в отношении наиболее значимых воз­будителей обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчные пути/печень, мин­далины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости и в спинномозговой жидкости, плевральной, простатической и синовиальной жидкости.

При повторном введении наблю­дается увеличение средней пиковой концентрации (C_max) на 8-15 %.

Стабильное состояние достигается в большинстве случаев в течение 48-72 ч в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани.

Цефтриаксон проникает через мозговые обо­лочки. Проницаемость мозговых оболочек для цефтриаксона максимальна, когда они вос­палены. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброс­пинальной жидкости составляет 25 % от концентрации в плазме крови, при отсутствии менингита — 2 %. Пик концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигает­ся приблизительно через 4-6 часов после внутривенного введения.

Цефтриаксон проника­ет через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко в низких концентрациях.

Связывание с белками.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л.

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактив­ные метаболиты под действием кишечной флоры.

Общий клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50 % -в неизмененном виде с желчью.

Период полувыведения цефтриаксона у взрослых состав­ляет около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

• У новорожденных детей почками выводится около 70 % дозы.
• У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов старше 75 лет период полувыведения в среднем в 2-3 раза больше, чем у взрослых молодого воз­раста.
• У больных с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетика цеф­триаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение пе­риода полувыведения. Если нарушена только функция почек, повышается выведение с желчью, если нарушена функция печени, увеличивается выведение почками.

Линейность/нелинейность.

Фармакокинетика цефтриаксона нелинейна, и все ос­новные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зави­сят от дозы, если основаны на общих концентрациях лекарственного препарата, увеличи­ваясь менее чем пропорционально дозе. Нелинейность обусловлена насыщением связы­вающих белков плазмы и поэтому наблюдается для общего цефтриаксона в плазме, но не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость.

Как и в случае других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наи­лучшую корреляцию с эффективностью in vivo, представляет собой долю интервала дози­рования, при которой несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефтриаксона для отдельных видов-мишеней (т. е. % Т > МИК).

Исследования на животных свидетельствуют о том, что высокие дозы кальциевой соли цефтриаксона приводили к образованию конкрементов и осадков в желчном пузыре собак и обезьян, что оказалось обратимым.

Исследования на животных не дали никаких доказательств токсичности для репродукции и генотоксичности.

Исследования канцерогенности цефтриаксона не проводились.

Вспомогательные вещества не используются.

Фармацевтически несовместим с амсакрином, ванкомицином, лабеталолом, флуконазолом и аминогликозидами.

Разбавители, содержащие кальций (например, раствор Рингера, раствор Хартмана), не следует исполь­зовать для восстановления флаконов с цефтриаксоном или для дальнейшего разбавления восстановленного флакона для внутривенного введения, поскольку может образоваться осадок. Цефтриаксон нельзя смешивать или назначать одновременно с растворами, со­держащими кальций, включая полное парентеральное питание.

Если предполагается лечение комбинацией другого антибиотика с цефтриаксоном, введение не должно происходить в одном и том же шприце или в одном и том же растворе для инфузии.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Рекомендуется применять растворы сразу после приготовления. Свежеприготов­ленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С и в течение 24 часов при температуре 2-8 °С в за­щищенном от света месте.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Первичная упаковка:

0,5 г или 1,0 г лекарственного препарата во флаконы из бесцветного стекла, герме­тично укупоренные резиновыми пробками или пробками из бромбутилкаучука для инъ­екций, обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными из алю­миния и пластмассы.

Вторичная упаковка:

• 1 флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (№ 1);
• 10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона с кар­тонным вкладышем для фиксации флаконов (№ 10);

Нет особых требований к утилизации.

По рецепту врача

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов» Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64

e-mail: market@borimed.com

тел/факс +375 (177) 735612, 731156.

Борисовский ЗМП

Цефтриаксон, 0,5 г и 1,0 г, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Действующее вещество: цефтриаксон 0,5 г или 1,0 г (в виде цефтриаксона натрие­вой соли).

Один флакон Цефтриаксона 0,5 г содержит 1,8 ммоль (-41,5 мг) натрия.

Один флакон Цефтриаксона 1,0 г содержит 3,6 ммоль (-83 мг) натрия.

Узнать больше о действующем веществе

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного вве­дения.

Почти белый или желтоватый кристаллический порошок для приготовления рас­твора для внутривенного и внутримышечного введения.

Цефтриаксон применяется для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных:

• бактериальные менингиты;
• негоспитальные и госпитальные пневмонии;
• острый средний отит;
• инфекции брюшной полости;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции костей и суставов;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Препарат может быть использован:

• для лечения обострения хронических обструктивных болезней легких у взрослых;
• для лечения диссеминированного боррелиоза Лайма ранней (II) и поздней (III) стадии у взрослых и детей, включая новорожденных с 15 дня жизни;
• для предоперационной профилактики хирургической инфекции;
• для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой, которая предположительно связана с бактериальной инфекцией;
• в лечении пациентов с бактериемией, которая развилась при инфекциях, перечис­ленных выше.

Цефтриаксон можно назначать совместно с другими антибактериальными препара­тами, когда возможный диапазон этиологических факторов не соответствует спектру его действия. Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Режим дозирования

Доза зависит от типа, локализации и тяжести инфекции, чувствительности возбу­дителя, от возраста пациента и состояния функций его печени и почек.

Дозы, указанные в таблицах, приведенных ниже, являются рекомендованными до­зами для применения при этих показаниях. В особенно тяжелых случаях следует рассмат­ривать целесообразность назначения самых высоких доз из указанных диапазонов.

Новорожденные, грудные дети и дети в возрасте с 15-го дня жизни до 12 лет (<50 кг)

*При установленной бактериемии рассматриваются более высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении препарата в дозе более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препа­рата 2 раза в сутки.

Показания к применению у новорожденных, грудных детей и детей в возрасте с 15-го дня жизни до 12 лет (<50 кг), которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения лекарственного препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при от­сутствии эффекта от предшествующей терапии, может быть эффективно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

50 до 80 мг/кг массы тела в однократной дозе перед хирургической операцией.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза от 75 до 100 мг/кг массы тела один раз в сутки (максимально 4 г) в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Диссеминированная форма боррелиоза (ранняя (стадия II) и поздняя (стадия III))

50 до 80 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуется различная продолжительность курса лечения. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Новорожденные в возрасте 0-14 дней

Цефтриаксон противопоказан недоношенным новорожденным в возрасте до 41 неделя (гестационный возраст + хронологический возраст).

*При установленной бактериемии рассматриваются более высокие дозы из приведенного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу — 50 мг/кг массы тела.

Показания к применению у новорожденных в возрасте 0-14 дней, которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

В начале лечения острого среднего отита следует применять цефтриаксона в однократной внутримышечной дозе из расчета 50 мг/кг массы тела.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

20 до 50 мг/кг массы тела в однократной дозе перед хирургической операцией.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства

Взрослые и дети старше 12 лет (≥50кг)

* При установленной бактериемии рассматриваются наиболее высокие дозы из приведенного диапазона.

**При назначении дозы более чем 2 г в сутки рассматривается возможность применения препарата 2 раза сутки.

Показания к применению у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет (> 50 кг), которые требуют особых схем дозирования.

Острый средний отит

Цефтриаксон можно применять внутримышечно в однократной дозе от 1 до 2 г. Ограниченные данные указывают, что в случае, когда течение заболевания тяжелое или стартовая терапия показала свою неэффективность, цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе от 1 до 2 г в сутки в течение 3 дней.

Предоперационная профилактика послеоперационных инфекционных осложнений

По 2 г в однократной дозе перед хирургической операцией.

Гонорея

По 500 мг однократно, внутримышечно.

Сифилис

Обычно рекомендуемая доза составляет 500 мг до 1 г один раз в сутки, увеличенная при нейросифилисе до 2 г в сутки в течение 10-14 дней. Указания по дозированию в лечении сифилиса, включая сифилис нервной системы, установлены на основании ограниченных данных. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.                                                                             

Диссеминированная форма боррелиоза (ранняя (стадия II) и поздняя (стадия III)

По 2 г один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуется различная продолжительность курса лечения. Следует учитывать официальные национальные или местные руководства.

Длительность применения

Длительность лечения зависит от показаний и тяжести течения заболевания. Применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48 до 72 часов после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации бактерий.

Способ применения

Цефтриаксон следует применять в виде внутривенной инфузии в течение не менее 30 мин (предпочтительный способ введения), внутривенно струйно медленно в течение 5 мин или внутримышечно (глубокие инъекции).

Внутривенное струйное введение следует осуществлять в течение 5 мин предпоч­тительно в большие вены.

Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вво­дить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять более 60 мин, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.

Внутримышечное введение следует осуществлять путем глубокой инъекции в крупные мышцы, в одну мышцу вводить не более 1 г. Цефтриаксон следует вводить внут­римышечно в случаях, когда ввести препарат внутривенно нет возможности или внутри­мышечный путь введения является предпочтительным для пациента.

При внутримышечных инъекциях сразу же после укола следует оттянуть поршень шприца (не должна появляться кровь), чтобы убедиться, что игла не попала в кровенос­ный сосуд. Рекомендуется использовать свежеприготовленные растворы.

Цефтриаксон противопоказан новорожденным при необходимости введения препа­ратов кальция или кальцийсодержащих растворов из-за риска образования преципитатов цефтриаксон-кальция в легких и почках.

Из-за риска образования осадка для растворения цефтриаксона не следует исполь­зовать кальцийсодержащие препараты (раствор Рингера, раствор Хартмана).

Также возникновение преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может проис­ходить при смешивании препарата с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому не следует смешивать или одновре­менно применять цефтриаксон и растворы, содержащие кальций.

Для предоперационной профилактики хирургических инфекций цефтриаксон сле­дует вводить за 30-90 мин до операции.

Инструкция по приготовлению растворов для внутривенного и внутримышечного введения

Для внутримышечной инъекции 1 г растворяют в 3,5 мл воды для инъекций. Рас­твор следует вводить путем глубокой внутримышечной инъекции, не более 1 г в одну яго­дицу.

Концентрация для внутривенных инъекций: 100 мг/мл.

Для внутривенной инъекции растворяют 1 г цефтриаксона в 10 мл воды для инъек­ций.

Концентрация для внутривенных инфузий: 50 мг/мл.

Для приготовления раствора для инфузий следует растворить 2 г цефтриаксона в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, свободных от ионов кальция:

• 0,9 % раствор хлорида натрия;
• 0,45 % раствор хлорида натрия + 2,5 % раствор глюкозы;
• 5 % или 10 % раствор глюкозы;
• 6 % раствор декстрана в 5 % растворе глюкозы;
• 6-10 % гидроксиэтилированный крахмал.

В зависимости от концентрации внешний вид приготовленных растворов — про­зрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Учитывая возможную несовместимость, растворы, содержащие цефтриаксон, нель­зя смешивать с растворами, содержащими другие антибиотики, как при приготовлении, так и при введении.

• гиперчувствительность к цефтриаксону, другим цефалоспоринам;
• тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) на любой другой тип бета-лактамных антибактериальных препаратов (пенициллины, монобактамы, карбапенемы) в анамнезе.

Цефтриаксон противопоказан:

• недоношенным новорожденным до возраста 41 неделя (гестационный возраст + хронологический возраст);
• доношенным новорожденным (до 28 дней жизни):

а)  при наличии гипербилирубинемии, желтухи, гипоальбуминемии или ацидоза, состояний, при которых возможно нарушение связывания билирубина*;

б) если им требуется (или может потребоваться) внутривенное введение кальция или содержащих кальций растворов из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.

* Исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснить билирубин из его связи с сывороточным альбумином, что увеличивает риск билирубиновой энцефало­патии у этих пациентов.

Реакции гиперчувствительности

Как и по поводу других бета-лактамных антибактериальных препаратов, поступали сообщения о серьезных и внезапных смертельных реакциях гиперчувствительности на цефтриаксон. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности лечение цефтриаксоном следует немедленно прекратить и начать проведение адекватных лечебных мероприятий. Перед началом лечения следует установить, имеются ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на цефтриаксон, на другие цефалоспорины или на другие бета-лактамы. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с нетяжелы­ми реакциями гиперчувствительности на другие бета-лактамные препараты в анамнезе.

Поступали сообщения о тяжелых кожных побочных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу, в связи с лечением цефтри­аксоном, однако, частота этих реакций неизвестна (см. раздел 4.8).

Реакция Яриша-Герксхаймера (JHR)

Некоторые пациенты с инфекциями, вызванными спирохетами, могут испытывать реакцию Яриша-Герксхаймера (JHR) вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Эта реакция обычно является самоограничивающимся состоянием или может контролиро­ваться симптоматическим лечением. При возникновении такой реакции лечение антибио­тиками прекращать не следует.

Взаимодействие с препаратами, содержащими кальций

Регистрировались сообщения о случаях со смертельным исходом вследствие осаж­дения кальций-цефтриаксон преципитатов в легких и почках у недоношенных и доношен­ных новорожденных в возрасте менее 1 месяца.

По меньшей мере, в одном из случаев цефтриаксон и кальций были введены в раз­ное время и с помощью разных капельниц. В имеющихся научных данных нет сообщений о подтвержденных внутрисосудистых преципитатах у больных, кроме новорожденных, получавших цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие кальцийсодержащие продукты.

Исследования in vitro показали, что новорожденные имеют повышенный риск об­разования преципитатов цефтриаксона с кальцием по сравнению с другими возрастными группами.

У пациентов любого возраста цефтриаксон не следует смешивать или вводить од­новременно с кальцийсодержащими растворами, даже через разные инфузионные систе­мы или в разных местах инфузии. Тем не менее, пациентам старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие препараты можно вводить последовательно через разные инфузион­ные системы в разные вены или если инфузионные системы заменены или тщательно промыты между инфузиями физиологическим солевым раствором с целью предупрежде­ния преципитации. У пациентов, требующих продолжительной инфузии кальцийсодержащих препаратов для парентерального питания, следует рассматривать альтернативную антибактериальную терапию, не связанную с риском преципитации. Если использование цефтриаксона признано необходимым у пациентов, нуждающихся в непрерывном парен­теральном питании, допускается введение цефтриаксона и препаратов в разных инфузионных системах в разные вены. Кроме того, введение парентерального питания может быть приостановлено на время инфузии цефтриаксона.

Применение у детей

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей установлена для доз, описанных в разделе «Режим дозирования и способ применения». Исследования показали, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Применение цефтриаксона противопоказано у недоношенных и доношенных новорождённых с риском развития билирубиновой энцефалопатии.

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия

Иммунноопосредованная гемолитическая анемия наблюдалась у пациентов, полу­чавших цефалоспорины, включая цефтриаксон. О случаях тяжелой гемо­литической анемии, в том числе фатальных, сообщалось у взрослых пациентов и детей.

При развитии анемии при применении цефтриаксона необходимо исключить ане­мию, вызванную цефтриаксоном, и отменить препарат до установления этиологии ане­мии.

Долгосрочное лечение

При длительном лечении следует регулярно проводить развернутый анализ крови.

Колит/чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов

Сообщалось об ассоциированном с антибактериальным препаратом колите и псевдомембранозном колите в случае применения почти всех антибактериальных препаратов, включая цефтриаксон. Степень тяжести колита может варьировать от лёгкой до опасной для жизни. Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых наблюдается диарея во время или после лечения цефтриаксоном.

Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии цефтриаксоном и назначении специфического лечения Clostridium difficile. В данном случае не следует применять ле­карственные препараты, которые подавляют перистальтику.

Как и в случае применения других антибактериальных препаратов на фоне лечения цефтриаксоном могут отмечаться суперинфекции, вызванные нечувствительными микро­организмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

При применении цефтриаксона у пациентов с тяжелой почечной и печеночной не­достаточностью необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью препарата.

Вмешательство в серологическое тестирование

При применении препарата возможно искажение результатов серологических тес­тов. Цефалоспорины склонны абсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, вырабатывающимися против препаратов, результатом чего являет­ся ложноположительный тест Кумбса.

Препарат, как и другие антибиотики, может приво­дить к ложноположительным тестам на галактоземию.

Кроме того, нефер­ментные методы определения глюкозы в моче могут давать ложноположительные результаты, поэтому определение глюкозы в моче в период лечения цефтриаксоном следует проводить ферментными методами.

Антибактериальный спектр

Цефтриаксон обладает ограниченным спектром антибактериальной активности и его применение в качестве монотерапии при лечении определенных типов инфекции мо­жет быть недостаточно, кроме случаев, когда возбудитель уже определен. В случае полимикробных инфекций, когда в число предполагаемых возбудителей входят резистентные к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть необходимость при­менения дополнительных антибиотиков.

Билиарный лнтиаз

Во время лечения цефтриаксоном в желчном пузыре может образовываться осадок и затем определяться на УЗИ в виде затемнений. В случае выявления теней при ультра­звуковом исследовании желчного пузыря следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Тени, которые были обнаружены при эхо­графии желчного пузыря и ошибочно приняты за камни, более часто наблюдались при введении цефтриаксона в дозах 1 г в сутки и выше.

Особую осторожность следует соблюдать при использовании цефтриаксона у де­тей. У детей в проспективных исследованиях при внутривенном применении препарата наблюдалась разная частота образования преципитата, в некоторых исследованиях — более 30 %. Частота образования преципитата меньше при проведении медленной инфузии (20-30 мин).

Выпадение в осадок солей кальция цефтриаксона редко проявлялось симптомати­чески (боль, тошнота и рвота). В этих случаях рекомендуется симптоматическое лечение и прекращение введения цефтриаксона. Преципитация, как правило, является обратимой после прекращения применения цефтриаксона.

Билиарный застой

У пациентов, которым вводили цефтриаксон, описаны единичные случаи панкреа­тита, развившегося, возможно, вследствие обструкции желчевыводящих путей. Большинство из этих пациентов имели факторы риска застоя в желчевыводящих пу­тях, например лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полностью парентеральное пи­тание. Нельзя исключить активирующую или кофакторную роль цефтриаксона в образовании преципитата в желчи. Во время длительного лечения необходимо регулярно кон­тролировать картину крови. Не следует превышать установленные дозы.

Почечный литиаз

Сообщалось о случаях образования камней в почках, которые были обратимыми при прекращении применения цефтриаксона. В симптоматических случа­ях следует проводить сонографию. Применение цефтриаксона у пациентов с образовани­ем камней в почках в анамнезе или гиперкальциурией должно рассматриваться врачом на основании индивидуальной оценки риска и пользы.

Энцефалопатия

Были получены сообщения о развитии энцефалопатии при применении цефтриаксона, особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточно­стью или заболеваниями центральной нервной системы. При подозрении на цефтриаксон-ассоциированную энцефалопатию (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклонус, судороги), следует рассмотреть возмож­ность отмены цефтриаксона.

Содержание натрия

Один флакон Цефтриаксона 0,5 г содержит 41,5 мг (1,8 ммоль) натрия, что эквива­лентно 2,1 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрос­лых.

Один флакон Цефтриаксона 1,0 г содержит 83 мг (3,6 ммоль) натрия, что эквива­лентно 4,2 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрос­лых. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, находящихся на диете с низ­ким содержанием натрия.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном. Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.

Кальцийсодержащие разбавители, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, не следует использовать для восстановления Цефтриаксона или для дальнейшего раз­бавления восстановленного раствора для внутривенного введения, так как может образо­вываться осадок. Осаждение цефтриаксона-кальция может также произойти, когда цефтриаксон смешивается с растворами, содержащими кальций, в той же самой инфузионной системе для внутривенного введения. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внут­ривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные инфузии, содер­жащие кальций, такие как парентеральное питание через Y-коннектор. Однако у пациен­тов, кроме новорождённых, цефтриаксон и растворы, содержащие кальций, могут вво­диться последовательно друг за другом, если инфузионные системы тщательно промыва­ются между инфузиями совместимой жидкостью. Исследования in vitro с использованием плазмы крови взрослых и плазмы пуповинной крови новорожденных показали, что у но­ворожденных отмечался повышенный риск осаждения цефтриаксона-кальция.

Отсутствует информация о взаимодействии между цефтриаксоном и пероральными кальцийсодержащими препаратами или взаимодействиях между цефтриаксоном для внут­римышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного введе­ния или перорального приема).

Использование цефтриаксона с пероральными антикоагулянтами может увеличить антагонистический по отношению к витамину К эффект и риск кровотечений. Следует контролировать международное нормализованное отношение (MHO) во время и после ле­чения цефтриаксоном.

Аминогликозиды: существуют противоречивые данные о потенциальном повыше­нии нефротоксичности аминогликозидов при совместном использовании с цефалоспорином. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендуемый мониторинг концентра­ций аминогликозидов (и функций почек) в клинической практике.

Нарушения функций почек не наблюдались после одновременного применения больших доз цефтриаксона и сильнодействующих диуретиков (например, фуросемида).

Фертильность

Репродуктивные исследования не показали никаких доказательств неблагоприятно­го воздействия на мужскую или женскую фертильность.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. В экспериментальных иссле­дованиях на животных не обнаружено тератогенных и эмбриотоксических эффектов цефтриаксона, но безопасность применения цефтриаксона у беременных женщин не установ­лена.

Во время беременности, особенно в первом триместре, Цефтриаксон следует на­значать только в том случае, если польза превышает риск.

Период лактации

Цефтриаксон выделяется в материнское молоко в низких концентрациях, при тера­певтических дозах цефтриаксона никакого воздействия на грудных детей не ожидается. Однако не исключается риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек у ново­рождённых детей. Следует также учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекраще­нии/воздержании от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Во время лечения цефтриаксоном могут возникать нежелательные эффекты (на­пример, головокружение), которые будут влиять на способность управлять машинами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспорт­ными средствами или другими механизмами.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях на цефтриаксон: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение концентрации печеноч­ных ферментов.

Данные для определения частоты побочных эффектов цефтриаксона были получе­ны в ходе клинических испытаний.

Для указания частоты использовалась следующая классификация: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, но < 1/10); нечасто (> 1/100, но < 1/100); редко (> 1/10000, но < 1/1000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии:

• нечасто: микоз половых путей;
• редко: псевдомембранозный колит;
• частота неизвестна: возможна суперинфекция различной локализа­ции, вызванная грибками или другими резистентными микроорганизмами.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• часто: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения;
• нечасто: гранулоцитопения, анемия, коагулопатия;
• частота неизвестна: агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• частота неизвестна: реакции гиперчув­ствительности, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, анафилактоидные реакции, реакция Яриша-Герксхаймера (частота неизвестна).

Нарушения со стороны нервной системы:

• нечасто: головная боль, головокруже­ние;
• редко: энцефалопатия;
• частота неизвестна: судороги.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

• частота неизвестна: головокру­жение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средо­стения:

• редко: бронхоспазм.

Желудочно-кишечные нарушения:

• часто: неоформленный кал или диарея;
• нечасто: тошнота, рвота;
• частота неизвестна: стоматит, глоссит, панкреатит (возможно, вызванный обструкцией желчных протоков).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• часто: увеличение актив­ности ферментов печени в сыворотке крови (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);
• частота не­известна: ядерная желтуха, преципитация цефтриаксона кальциевой соли в желчном пу­зыре, гепатит, холестатический гепатит, обычно обратим после прекращения лечения цефтриаксоном.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто: аллергические кожные реакции, такие как макулопапулезная сыпь или экзантема;
• нечасто: зуд; редко: крапивни­ца;
• частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла /токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• редко: гематурия, глюкозурия;
• частота неизвестна: олигурия, преципитат в почках, преимущественно у детей от 3 лет, леченных высокими суточными дозами (80 мг/кг/сут и более) или общими дозами, превышающими 10 г, а также с другими факторами риска, такими как дегидратация или иммобилизация.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• нечасто: может развиваться флебит и боль в месте инъекции после введения, что можно минимизировать медленной инъекци­ей в течение не менее 2-4 мин;
• редко: отек, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные:

• нечасто: повышение уровня креатинина в сыворотке крови;
• частота неизвестна: ложноположительный тест Кумбса, ложноположительный тест на галактоземию, ложноположитель­ный тест при определении глюкозы в моче.

Описание отдельных реакций

Инфекции и инвазии

Сообщения о диарее после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile.

Тактика лечения должна включать введение адекватного количества жидкости и электролитов для восстановления водно-электролитного баланса.

Взаимодействие с кальцием

Редкие случаи тяжелых побочных реакций, иногда с летальным исходом, зарегист­рированы у недоношенных и доношенных новорожденных (в возрасте < 28 дней), кото­рым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. У них после вскрытия в лёгких и почках были обнаружены преципитаты цефтриаксон-кальциевой соли. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных является следствием малого объёма крови у них и более длительного, чем у взрослых, периода полувыведения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей старше 3 лет, получавших большие суточные дозы препарата (> 80 мг/кг/сутки), или при кумулятивной дозе свыше 10 г и имевших дополнительные факторы риска (ограни­ченное употребление жидкости, дегидратация, ограничение подвижности, постельный режим). Образование преципитатов может сопровождаться симптомами или быть асим-птомным, может приводить к почечной недостаточности и анурии. Исчезают после пре­кращения применения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриак­сона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в до­зах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспектив­ных исследований цефтриаксона, частота образования преципитатов при внутривенном введении была вариативной — в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20-30 минут) частота образования преципитатов снижа­лась. Образование преципитатов обычно протекает бессимптомно, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях ре­комендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения Цефтриаксона образование преципитатов обратимо.

Симптомы: при передозировке возможно развитие таких симптомов как тошнота, рвота, диарея.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. Специфический антидот отсутствует.

Фармакотерапевтическая группа: Антибактериальные препараты системного действия. Прочие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.

Механизм действия

Цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для па­рентерального введения. Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Отличается устойчивостью к действию большинства бета-лактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Клиническая эффективность против определенных возбудителей

Распространенность приобретенной устойчивости может изменяться географиче­ски и со временем для отдельных видов, поэтому при лечении тяжелых инфекций необхо­димо учитывать местную информацию о резистентности возбудителей к цефтриаксону.

Обычно чувствительные бактерии

Грамположительные аэробные бактерии

• Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину)^a
• Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)^a
• Streptococcus pyogenes (группа А)
• Streptococcus agalactiae (группа В)
• Streptococcus pneumoniae
• Зеленящие стрептококки

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Borellia burgdorferi
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainjluenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Treponema pallidum

Микроорганизмы, которые могут приобретать устойчивость

Грамположительные аэробные бактерии

• Staphylococcus epidermidis^b
• Staphylococcus haemolyticus^b
• Staphylococcus hominis^b

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli^c
• Klebsiella pneumoniae^c
• Klebsiella oxytoca^c
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Анаэробные бактерии

• Bacteroides spp.
• Fusobacterium spp.
• Peptostreptococcus spp.
• Clostridium perfringens

Микроорганизмы с видовой устойчивостью

Грамположительные аэробные бактерии

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes

Грамотрицательные аэробные бактерии

• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробные бактерии

• Clostridium difficile

Прочие

• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Legionella spp.
• Ureaplasma urealyticum

Примечание:

^a — все метициллин-устойчивые стафилококки устойчивы к цефтриаксону.

^b — резистентность > 50 % по меньшей мере в одном регионе.

^с — штаммы, продуцирующие бета-лактам азы расширенного действия, всегда резистентны.

Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечно­го введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 ч после введения. Площади под кривыми время-концентрация в плазме крови после внутривенного и внут­римышечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100 %.

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации значительно выше минимальных ингибирующих концентраций в отношении наиболее значимых воз­будителей обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчные пути/печень, мин­далины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости и в спинномозговой жидкости, плевральной, простатической и синовиальной жидкости.

При повторном введении наблю­дается увеличение средней пиковой концентрации (C_max) на 8-15 %.

Стабильное состояние достигается в большинстве случаев в течение 48-72 ч в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани.

Цефтриаксон проникает через мозговые обо­лочки. Проницаемость мозговых оболочек для цефтриаксона максимальна, когда они вос­палены. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброс­пинальной жидкости составляет 25 % от концентрации в плазме крови, при отсутствии менингита — 2 %. Пик концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигает­ся приблизительно через 4-6 часов после внутривенного введения.

Цефтриаксон проника­ет через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко в низких концентрациях.

Связывание с белками.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л.

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактив­ные метаболиты под действием кишечной флоры.

Общий клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50 % -в неизмененном виде с желчью.

Период полувыведения цефтриаксона у взрослых состав­ляет около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

• У новорожденных детей почками выводится около 70 % дозы.
• У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов старше 75 лет период полувыведения в среднем в 2-3 раза больше, чем у взрослых молодого воз­раста.
• У больных с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетика цеф­триаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение пе­риода полувыведения. Если нарушена только функция почек, повышается выведение с желчью, если нарушена функция печени, увеличивается выведение почками.

Линейность/нелинейность.

Фармакокинетика цефтриаксона нелинейна, и все ос­новные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зави­сят от дозы, если основаны на общих концентрациях лекарственного препарата, увеличи­ваясь менее чем пропорционально дозе. Нелинейность обусловлена насыщением связы­вающих белков плазмы и поэтому наблюдается для общего цефтриаксона в плазме, но не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость.

Как и в случае других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наи­лучшую корреляцию с эффективностью in vivo, представляет собой долю интервала дози­рования, при которой несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефтриаксона для отдельных видов-мишеней (т. е. % Т > МИК).

Исследования на животных свидетельствуют о том, что высокие дозы кальциевой соли цефтриаксона приводили к образованию конкрементов и осадков в желчном пузыре собак и обезьян, что оказалось обратимым.

Исследования на животных не дали никаких доказательств токсичности для репродукции и генотоксичности.

Исследования канцерогенности цефтриаксона не проводились.

Вспомогательные вещества не используются.

Фармацевтически несовместим с амсакрином, ванкомицином, лабеталолом, флуконазолом и аминогликозидами.

Разбавители, содержащие кальций (например, раствор Рингера, раствор Хартмана), не следует исполь­зовать для восстановления флаконов с цефтриаксоном или для дальнейшего разбавления восстановленного флакона для внутривенного введения, поскольку может образоваться осадок. Цефтриаксон нельзя смешивать или назначать одновременно с растворами, со­держащими кальций, включая полное парентеральное питание.

Если предполагается лечение комбинацией другого антибиотика с цефтриаксоном, введение не должно происходить в одном и том же шприце или в одном и том же растворе для инфузии.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Рекомендуется применять растворы сразу после приготовления. Свежеприготов­ленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С и в течение 24 часов при температуре 2-8 °С в за­щищенном от света месте.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Первичная упаковка:

0,5 г или 1,0 г лекарственного препарата во флаконы из бесцветного стекла, герме­тично укупоренные резиновыми пробками или пробками из бромбутилкаучука для инъ­екций, обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными из алю­миния и пластмассы.

Вторичная упаковка:

• 1 флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона (№ 1);
• 10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона с кар­тонным вкладышем для фиксации флаконов (№ 10);

Нет особых требований к утилизации.

По рецепту врача

Открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов» Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64

e-mail: market@borimed.com

тел/факс +375 (177) 735612, 731156.

Борисовский ЗМП